[发明专利]一种盐酸表柔比星中间体化合物Ⅳ

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种盐酸表柔比星中间体化合物Ⅳ。

背景技术

盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素，属蒽醌类抗生素，化学名称：(8S,10S)-10-[(3′-氨基-2′,3′,6′-三脱氧-α-L-吡喃阿拉伯糖基)-O-]-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐，其结构如下所示：

为阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止肿瘤细胞mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，盐酸表柔比星对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。临床疗效与阿霉素相等或略高，但对心脏毒性较小，单一用药对多种肿瘤有广谱抑制作用，可用于乳癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。对恶性黑色素瘤及结肠癌也有抗肿瘤活性。与其它抗癌药联合使用可用于治疗肺癌和卵巢癌。故在人类抗肿瘤临床应用中扮演越来越重要的角色，临床需要量逐年增大。

专利JP2007261976A提供了一种合成盐酸表柔比星的路线，具体合成路线如下：

以4′-表柔红霉素为原料，在甲酸甲酯及溴素作用下反应得到溴化产物，再依次以环氧丙烷、溴化氢水解后制备成溴代酮中间体，最后依次以碳酸氢钠、氢氧化钠及氯化钠水溶液进行水解得盐酸表柔比星。这种方法中所用到的如环氧丙烷等有机溶剂对生产者身心健康产生极大危害，且产生的废液难以处理，对环境压力巨大；同时，最后的水解阶段采用多步骤、不同pH水解的条件，难以精确控制，因而对操作者的技术提出了极高的要求，所以，该工艺生产成本巨大，环境污染严重，不利于进行工业化大生产。且该工艺对原料4′-表柔红霉素的含水量及反应时湿度要求较为苛刻，在实际应用过程中发现含水量的轻微变化即会引起4′-表柔红霉素残留量过大的缺陷，最终产品质量难以保证，物料损失率极高。

专利US20070142309提供了多种盐酸表柔比星的合成路线，合成原理不尽相同，但基本都采用了首先以三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化的处理方法，之后再将生成的中间体溴化、甲酸钠水解的方式获得最终产物盐酸表柔比星，该试剂成本较传统有机合成试剂高，且所应用试剂在车间环境下难以保存，容易发生安全生产事故，不适于工业化大生产实际。

因此，综上所述的盐酸表柔比星制备方法中都存在问题，或者收率低、杂质大，或者技术要求高、环境污染严重、生产成本高，且现有技术中盐酸表柔比星的制备方法生成的中间体对于水分要求极高，易分解，不利于进行工业化大生产。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供一种盐酸表柔比星中间体化合物Ⅳ以及利用该中间体化合物合成盐酸表柔比星的新路线。本路线简单、廉价、高效，为了更好的降低生产成本并减少对环境的污染，本路线基本使用了经济、污染较小的有机试剂，所述制备方法生成的中间体对于水分要求低，稳定性高,质量收率高。

本发明具体通过如下技术方案实现：

一种盐酸表柔比星中间体化合物，为式Ⅳ所示，结构式如下：

一种中间体化合物Ⅳ的制备方法，包括如下步骤：步骤1加入甲醇、酸性催化剂、酯化试剂B使盐酸柔红霉素Ⅱ生成具有缩酮结构的未分离中间体化合物，以三氟乙酸酐对该中间体结构中氨基糖部分的活泼氨基进行保护，生成未分离的中间体化合物Ⅲ；步骤2进一步脱水，将氨基糖结构的醇羟基氧化为羰基，生成未分离的中间体化合物Ⅳ；

步骤1化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ包括如下合成路线：

步骤2化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ包括如下合成路线：

步骤1化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ具体包括如下步骤：在有机溶剂A中，加入甲醇、酸性催化剂、酯化试剂B、盐酸柔红霉素Ⅱ，反应2～3小时，生成具有缩酮结构的未分离中间体化合物Ⅱ-1，之后向反应体系中加入三氟乙酸酐，搅拌反应1～1.5小时，生成具有氨基三氟乙酸酯结构的中间体化合物Ⅲ。步骤1所述与酯化试剂B反应的温度为0～10℃。

优选地，步骤1具体为：向三颈玻璃反应瓶中加入有机溶剂A和盐酸柔红霉素Ⅱ。开启搅拌，控温5～10℃，10～15分钟后，检查物料溶解情况，若未完全溶解则继续搅拌；若已完全溶解，将料液降温至0～5℃，加入酸性催化剂的甲醇溶液，搅拌1小时后，再加入酯化试剂B；加入完毕，搅拌2～3小时；搅拌完毕，控制反应液温度3～10℃，向瓶内加入三氟乙酸酐，加入完毕，搅拌1～1.5小时。