[发明专利]一种可降解双响应聚合物及其负载药物和金纳米粒子胶束的制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医用高分子聚合物有机/无机复合材料领域，特别涉及一种主链中含有二硫键节点的两亲性可降解双响应聚合物及其负载药物和金纳米粒子胶束的制备方法与在CT成像和药物递释领域中的应用。

背景技术

肿瘤的药物化疗一直以来都是人们研究的重点，其中基于纳米聚合物胶束为载体的诊疗一体化体系，即诊断-治疗一体化系统，为高效的肿瘤可视化靶向化疗提供了强有力的手段。

研究表明载药聚合物胶束在肿瘤细胞内部的药物释放非常缓慢，这导致了细胞内部药物浓度低下，不利于克服肿瘤细胞的多抗药性，从而导致了肿瘤治疗效率低下。当药物载体在肿瘤细胞内部较快的释放药物并能在短时间内积累较高浓度的药物分子则可以有效克服肿瘤细胞的多抗药性，进而杀死肿瘤细胞。基于这种目的，多刺激响应可降解聚合物胶束则能很好的实现聚合物在肿瘤细胞内部微环境中药物的快速释放并在短时间内积累高浓度的药物分子。刺激响应聚合物能对外部刺激如pH、还原电势、光、超声等进行智能响应，实现自组装胶束微观结构的失稳甚至解体(降解)等，明显提升胶束内核药物的释放速率。基于肿瘤组织和正常组织微环境中的谷胱甘肽(GSH)浓度的显著差异，这种特异性差异性可以很好的应用到智能刺激响应可降解胶束药物递释体系的研究中，将二硫键引入到聚合物胶束结构中，使其在正常生理环境中结构保持稳定，而在肿瘤细胞内部的强还原性(即高GSH浓度)条件下断裂，引起胶束结构失稳解体(降解)，进而有效的控制和促进药物在肿瘤细胞内药物的快速释放和高浓度积累，克服多抗药性，实现较高的肿瘤化疗效果。

另外，在较高的药物化疗效果的同时，若能将肿瘤部位进行可视化治疗，即实现肿瘤组织部位的成像，则化疗的准确性和靶向性将进一步提高。常用的肿瘤部位成像技术有MRI、超声、CT等。其中，金纳米颗粒在量子尺寸效应和表面效应方面较其他的金属粒子有独特的优势，而且可以在肿瘤部位富集，在CT成像用于肿瘤部位的可视化治疗和诊断领域有着重要的应用价值。然而，在一般的制备纳米金粒子的过程中，小分子硫化物作为稳定剂，硼氢化钠作为还原剂，这样会产生小分子副产物，而且得到的金纳米粒子不稳定，这样就限制了金纳米颗粒在CT成像技术中的应用。Armes等合成了PMPC-b-PDMAEMA两嵌段聚合物，在不添加任何其它还原剂时，PDMA可以原位还原AuCl4-生成金纳米粒子，并能很好的稳定纳米金颗粒(Langmuir,2006,22,11022-11027)。

同时负载抗癌疏水药物和金纳米粒子刺激响应型胶束系统，可以将胞内药物的快速释放和CT可视化成像两种手段结合起来。在正常生理环境中，胶束体系保持良好的稳定性，药物释放缓慢，而在肿瘤细胞内部的高GSH浓度条件下，药物得到快速释放。同时，胶束负载的金纳米粒子用于CT成像，从而极大的实现胶束药物载体在肿瘤化疗过程中的靶向性和高效性。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，明显提高载药胶束用于肿瘤化疗的高效性和靶向性，本发明的首要目的在于提供一种主链中含有二硫键节点的两亲性线性可降解双响应聚合物，具体为聚己内酯-SS-聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯。

本发明另一目的在于提供上述可降解双响应聚合物的制备方法。本发明方法先利用小分子引发剂2-羟乙基-2’-(异丁酰溴)乙基二硫醚(HO-SS-iBuBr)引发己内酯开环聚合物得到大分子引发剂PCL-SS-iBuBr，然后利用大分子引发剂PCL-SS-iBuBr引发甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(DMAEMA)进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGET ATRP)，得到亲疏水嵌段之间含有二硫键节点的两亲性线性可降解双响应聚合物，聚己内酯-SS-聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯，即PCL-SS-PDMAEMA。

本发明的另一目的在于提供一种基于上述可降解双响应聚合物的聚合物胶束系统。两亲性嵌段聚合物溶于有机溶剂中可制备得到内核嵌段疏水，外壳嵌段亲水，亲疏水嵌段之间含有二硫键节点的聚合物胶束系统。

本发明再一目的在于提供一种基于上述可降解双响应聚合物的负载金纳米粒子的胶束系统。