[发明专利]一种西那普肽微泡制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽类脂质微气泡及其制备方法，具体涉及一种西那普肽微泡制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

西那普肽是一种含有21个氨基酸的合成多肽，其化学表述为:L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucy l-L-lysine；分子式:C₁₂₆H₂₃₈N₂₆O₂₂。西那普肽是美国FDA批准药物(商品名Surfaxin)的活性成分之一。西那普肽(Lucinaetant)是由美国Discovery Laboratories公司开发的一种肺部表面活性剂，主要用于高危早产婴儿呼吸窘迫综合征(RDS)的预防与治疗。

微气泡是由膜壳层与内部空腔组成的一种物质，直径一般为1～10μm，膜材成份一般为磷脂类、白蛋白类、聚合物类、表面活性剂类等，内部填充气体常采用空气、氮气、六氟化硫、全氟丙烷、全氟丁烷等的一种或几种。由于微气泡在超声作用下具有较强的回波反射性能，能够使超声信号显著增强，从而提高组织显影的清晰度，具有良好的超声显像增强作用，以上功能使得微气泡作为超声造影剂被广泛运用于生物医学领域。在医药技术领域，微气泡常作为超声对比增强剂和/或药物(包括蛋白、基因等活性成分)的输运载体，并且已有商业化的微气泡造影剂上市，例如SonoVue(声诺维)、Levovist(利声显)、Optison(国内未上市)、Echogen(国内未上市)等。

通过制备脂质微泡制剂可以有效增加西那普肽与肺泡细胞的接触并提高其生物利用度，同时肺部表面活性物质微泡与传统脂质微泡相比具有更好的稳定性。本发明制备的西那普肽微泡制剂既可直接被用于呼吸窘迫综合症的治疗，同时也可作为超声造影剂或药物载体。

发明内容

技术问题：本发明的目的是提供一种西那普肽微泡制剂，该微泡制剂可以有效的改善传统西那普肽制剂的生物利用度，采用肺部给药为呼吸窘迫类疾病治疗提供新的选择；此外，该制剂还可以作为超声造影剂及药物载体应用于生命医学领域。

本发明的另一目的是提供一种西那普肽微泡制剂的制备方法，该方法制备简单，所制备成品批次均一性好，易于实现规模化生产。

技术内容：本发明提供了一种西那普肽微泡制剂，该微泡制剂由微泡和缓冲液组成，其中微泡由膜壳层与内部空腔组成，所述内部空腔充填有气体，所述膜壳层由以下材料组成：

西那普肽1-10重量份

磷脂30-100重量份

棕榈酸3-20重量份。

其中：

所述的气体为二氧化碳、氧气、氮气、氢气、一氧化氮、硫化氢、六氟化硫或全氟烷烃中的一种或多种。

所述的磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油钠盐、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油或二油酰磷脂酰甘油的一种或多种。

所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、含有甘油的磷酸盐缓冲液、含有甘油的醋酸盐缓冲液或含有甘油的柠檬酸盐缓冲液中的一种或多种，其中所述含有甘油的磷酸盐缓冲液、含有甘油的醋酸盐缓冲液或含有甘油的柠檬酸盐缓冲液中的甘油含量范围均为0.05-0.2g/mL。

所述的缓冲液pH值范围为7.2-7.4。

本发明还提供了一种制备西那普肽微泡制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)分别将1-10重量份的西那普肽、30-100重量份的磷脂、3-20重量份的棕榈酸溶解或分散于1500-45000重量份的有机溶剂中，得到混合溶液；

2)采用减压蒸发除去步骤1)混合溶液中的有机溶剂，之后加入5000-100000重量份的缓冲溶液，并恒温超声分散形成混悬液；

3)在步骤2)得到的混悬液中填充气体，之后机械震荡，即得西那普肽微泡制剂。

其中：

所述的有机溶剂为氯仿、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙醚或石油醚中的一种或多种。

所述的减压蒸发的水浴温度为20-30℃。

所述的机械震荡时间为1-10分钟。