[发明专利]一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用

说明书

本发明公开了一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物，所述药物组合的活性成分由恩利卡生和普纳替尼按重量比1:(0.25—10)组成。本发明的药物组合物能协同性预防和治疗缺血性脑卒中，能显著减轻脑缺血/再灌注损伤。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用。

背景技术

缺血性脑卒中是严重危害人类健康的常见和多发病，在全球已成为第一致残和第三致死的原因，缺血性脑卒中的发病率约占脑血管病的70-80％。

脑缺血损伤与自由基过度形成、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞内钙超载、炎性反应等多种机制有关，无论何种机制，最终的结局都会导致神经细胞死亡、功能破坏、脑梗死灶形成。细胞死亡的方式主要有凋亡和坏死两条途径。在脑缺血损伤中神经细胞凋亡和坏死同时存在。缺血核心区以细胞坏死为主，而周围明暗带以细胞凋亡为主。

细胞凋亡主要包括内源性细胞凋亡通路(线粒体介导的凋亡通路)和外源性细胞凋亡通路(死亡受体介导的凋亡通路)。Caspase家族是一大类凋亡的调控因子,是细胞凋亡的启动者和最后的执行者。脑缺血时，死亡受体介导的凋亡通路激活的caspase-8，进一步激活其下游效应蛋白酶caspase-3及激活线粒体凋亡通路导致细胞凋亡。研究表明，抑制caspase酶活性，够阻止神经凋亡的发展,可减轻脑缺血损伤的程度,缩小梗死范围。半胱天冬酶抑制剂恩利卡生(Emricasan)能特异性抑制caspase-8、caspase-3/7,减轻肝移植缺血/再灌损伤和肺移植缺血/再灌注损伤。

研究表明，坏死也受到各种信号通路严密调控，称为调节性坏死，其中， RIPK1/RIPK3依赖的程序性坏死最受关注。研究表明，RIPK1/RIPK3依赖的程序性坏死存在于多种损伤相关性疾病中，包括缺血性脑卒中、心肌梗死和肾缺血/再灌注损伤。因此，抑制RIPK1/RIPK3依赖的程序性坏死已成为目前减轻缺血性脑卒中神经细胞死亡的有效途径。文献报道，RIPK1抑制剂necrostatin-1(Nec-1)能减少小鼠脑缺血损伤，改善神经功能，该作用与抑制神经细胞的程序性坏死密切相关。然而，Nec-1仅作为工具药用于动物实验，目前临床上尚无针对RIPK1/RIPK3药物用于治疗缺血性脑卒中。新近的研究发现酪氨酸激酶抑制剂普纳替尼(Ponatinib)具有新的功能，能特异性下调RIPK1和RIPK3 的蛋白表达水平,抑制细胞程序性坏死。

脑缺血/再灌注损伤时，如同时抑制caspase酶活性和RIPK1/RIPK3通路，继而抑制神经神经凋亡和神经细胞调节性坏死，极大的减轻缺血/再灌注损伤。而目前尚无这样的治疗方式和治疗药物。目前，现有技术还没有关于恩利卡生和普纳替尼联合应用的报道，尤其没有二者联合应用于预防和治疗缺血/再灌注损伤。

发明内容

本发明旨在解决临床迫切需要解决的问题和疾病的发病机理，根据动物实验结果创造性地提出将恩利卡生和普纳替尼联合，用于预防或治疗脑缺血/再灌注损伤。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：

所述预防或治疗缺血和/或再灌注损伤的药物组合物(本文中，以下“/”均表示“和/或”)的活性成分由恩利卡生和普纳替尼按重量比1:(0.25—10)组成，这两种成分均以游离状态或药学上可接受盐的形式存在，以药学可接受盐的形式施用恩利卡生和普纳替尼，这些盐是药学上常用的盐，例如乙酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，2，5一二羟基苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，月佳基磺酸盐，氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐。优选地，所述药物组合的活性成分由恩利卡生和普纳替尼按重量比1:(0.5—5)组成。更优选地，所述药物组合的活性成分由恩利卡生和普纳替尼按重量比1:1.5组成。该药物组合物可以按照已知技术制备成任意一种药剂学上可以接受的剂型，其中优选剂型为口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液或滴丸。