[发明专利]一种靶向于FEN1的小分子抑制剂SC13及其衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种新的针对于DNA片段核酸内切酶1的小分子抑制剂。可特异性地抑制FEN1活性，从而在体外及细胞中干扰DNA复制和修复，为癌症治疗提供新型的方案和支持。

背景技术

DNA片段核酸内切酶1(FEN1)通过参与DNA复制和修复，在维持基因组的稳定性和完整性中发挥关键作用。FEN1是一种金属核酸酶，具有结构特异性，由一个核心结构域和一条尾链组成。它与其他的限制性内切酶不同，所识别的底物与序列无关，只识别特定的DNA结构。除了核酸内切酶(FEN)活性外，还有核酸外切酶(EXO)活性和缺口核酸内切酶(GEN)活性，FEN1因为自身的这三种活性，使得它在许多个DNA代谢途径中扮演极其重要角色，比如DNA片段的降解、端粒稳定性的维持，长片段碱基切除修复(LP-BER)以及后随链中引物的去除等等。FEN1可以与不同的蛋白质发生相互作用，在肿瘤细胞中存在异常的表达，这种异常表达可能是一种潜在的肿瘤标志。

在细胞中FEN1的抑制会导致DNA复制阻滞并且未修复的DNA中间体会累积，从而导致DNA双链断裂和细胞凋亡。因此，靶向FEN1可以作为癌症治疗的有效的策略。研究表明FEN1在乳腺癌中过表达，并且是癌细胞的快速增殖所必需的。此外在细胞中调控FEN1的水平会影响癌细胞对化疗药物的响应。

目前为止，乳腺癌仍然是女性最常见的癌症，其发病率持续上升，所以研发新型而有效的治疗乳腺癌的药物显得极为迫切。研究表明，FEN1在乳腺癌细胞中是过表达的，并且本专利中使用MCF7乳腺癌细胞系作为研究模型，证明FEN1对于乳腺癌细胞的增殖和耐药性是必不可少的。

基于以上背景，本专利发明了一个新型的FEN1抑制剂——SC13。这种化合物特异性地抑制FEN1活性，从而在体外及细胞中干扰DNA复制和修复。在细胞中，SC13抑制癌细胞增殖并且诱导染色体不稳定和细胞毒性，使癌细胞对DNA损伤试剂更加敏感。重要的是，在小鼠模型中，SC13使得肿瘤对化疗药物增敏，降低了化疗药物的使用剂量及毒副作用，阻碍肿瘤发展的进程。这些发现可以建立一个新的范例来治疗乳腺癌及其他癌症。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向于FEN1蛋白的小分子抑制剂在癌症治疗中的应用，为当前的癌症治疗提供有效的措施。

本发明所采用的技术方案是：

靶向于FEN1蛋白的特异性小分子抑制剂SC13及其衍生化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

进一步，SC13可与FEN1蛋白的S36、T134、N138及D233形成氢键，抑制FEN1蛋白的活性。

进一步，靶向于FEN1的小分子抑制剂SC13及其衍生物，其中SC13具有式Ⅰ结构：

其衍生物的基本结构如式Ⅱ所示：

其中R1可以形成酰胺的化合物，如：

R2芳香族及脂肪族化合物，如：

等碳数为1-8的脂肪族，可以为直链，也可以为支链；或者如：

等芳香族化合物。

一类靶向于FEN1蛋白的小分子抑制剂在制备治疗FEN1高表达的乳腺癌及其他癌症药物中的应用。

一类靶向于FEN1蛋白的小分子抑制剂与其他化疗药物如顺铂、紫杉醇、5FU、BYK204165等药物联合使用在治疗FEN1高表达的乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌及其他FEN1高表达的癌症中的应用。

本发明的突出效果为：本发明的小分子抑制剂SC13靶向于FEN1蛋白，具有很好的抗肿瘤活性和良好的理化性质，本发明中尤其在高表达FEN1的乳腺癌中具有有效的抗癌效果。本发明为FEN1小分子抑制剂提供新的思路和机理，有发展成为临床抗癌药物的潜力。

以下将通过实施例及图示，对本发明的具体实施方式做进一步的阐述。

附图说明

图1是SC13筛选及结构示意图。

图2是FEN1与SC13相互作用示意图。

图3显示SC13不抑制FEN1与DNA底物的结合活性。

图4显示SC13特异性地抑制FEN1蛋白的活性。

图5显示SC13通过靶向于FEN1蛋白而诱导细胞毒性。

图6显示SC13与化疗药物的联合使用使癌细胞更加敏感。

图7显示体内异种移植实验验证药物联合使用使得肿瘤更敏感。

具体实施方式