[发明专利]一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法

权利要求书

1.一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）把强碱加入到溶剂A中，在5~40 ℃下，滴加乙腈和甲酸乙酯的混合溶液，滴加完毕后室温下搅拌2~5 h得到3-羟基丙烯腈金属盐；然后依次加入2-氨基-3-溴吡啶和乙酸，反应混合物在20~40 ℃下搅拌1~3 h；反应结束除去溶剂A，加入水和氯仿，分出的水层再用氯仿萃取后合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶得白色固体产品；

（2）把3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈、碱和催化体系加入到溶剂B中，在80~120 ℃下反应15~20 h，反应结束冷却到室温，除去溶剂B，加入水和乙酸乙酯，分出的水层再用乙酸乙酯萃取后合并有机相，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，该粗产品用异丙醇重结晶得白色固体产品；所述催化体系为以二环己基胺作为配体的氯化钯催化剂、以三亚乙基二胺作为配体的醋酸钯催化剂、以三亚乙基二胺作为配体的氯化钯催化剂、以二环己基胺作为配体的醋酸钯催化剂、以三亚乙基二胺作为配体的碘化亚铜催化剂中的一种；

（3）把3-氰基-7-氮杂吲哚加入到盐酸和甲醇的混合液中，在60~80 ℃下反应10~20 h，反应结束加入水，抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，有大量固体生成，悬浊液静置后抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶得7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯。

2.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（1）中2-氨基-3-溴吡啶、乙腈、强碱、甲酸乙酯和乙酸的摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.1∶1.3；2-氨基-3-溴吡啶与溶剂的质量比为1∶（9~12）；重结晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶3。

3.根据权利要求1或2所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述强碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾中的一种；所述溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述催化体系由催化剂和其配体组成，催化剂与其配体的摩尔比为1：（2~3）；所述3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈、碱、催化剂的摩尔比为1∶（1~2）∶（0.001~0.1）；所述3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈与溶剂的质量比为1∶（10~12.5）。

5.根据权利要求1或4所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钠、三乙胺和吡啶中的一种。

6.根据权利要求1或4所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、1，4-二氧六环、乙腈和乙醇中至少一种。

7.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（3）中3-氰基-7-氮杂吲哚、盐酸和甲醇的质量比为1∶（2~4）∶（2~4）；重结晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶6。

8.根据权利要求1或7所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（3）中所述盐酸的浓度为8 mol/L、10 mol/L、12 mol/L中的一种。

9.根据权利要求1或7所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（3）中滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，悬浊液在0 ℃下静置3 h。