[发明专利]硫酸沃拉帕沙中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及硫酸沃拉帕沙中间体的制备方法。以D‑乳酸酯为起始原料，经羟基保护、还原、取代和羟基脱保护，可得到硫酸沃拉帕沙中间体化合物I。该制备方法具有生产成本低、选择性高、收率高、易于工业化生成等优点。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及硫酸沃拉帕沙中间体的制备方法。

背景技术

2014年5月8日，默沙东抗凝血剂硫酸沃拉帕沙(vorapaxar)获FDA批准，用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，以降低进一步的心脏病发作、中风、心血管死亡和需要手术的风险。Vorapaxar是一种首创的蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成，有着广阔的市场需求和社会价值。至今默沙东已投入80亿美元研发vorapaxar，现在vorapaxar也已经获得用于防止初次心脏病患者复发的许可。

化合物I是合成硫酸沃拉帕沙的重要中间体，在Journal ofMedicinal Chemistry,1988,vol.31,#8p.1558–1566以及专利WO2006076415A2中，其合成均以消旋的丁炔醇为原料，经过拆分得手性化合物R-丁炔醇，再经过羟基保护等反应制得目标化合物。由于消旋的丁炔醇原料成本较高，导致化合物I的制备成本较高。

硫酸沃拉帕沙在心血管药物的市场需求较大，因此，有效控制硫酸沃拉帕沙的合成成本具有重大的社会意义。

发明内容

本发明的目的是提供硫酸沃拉帕沙中间体化合物I的制备方法，该制备方法具有生产成本低、选择性高、收率高、易于工业化生产等优点。

本发明提供了硫酸沃拉帕沙中间体化合物I的制备方法，化合物I的结构如下式所示，

以D-乳酸酯为起始原料，经羟基保护、还原取代和羟基脱保护，得到所述化合物I。

可选地，包括以下步骤：

S101：在碱的存在下，用R₂L对D-乳酸酯中的羟基进行保护，得到化合物III，

S102：对化合物III进行还原，得到化合物IV，

S103：在第一强碱的存在下，用对甲苯磺酰氯对化合物IV进行取代反应，得到化合物V，

S104：在第二强碱的存在下，化合物V与化合物VII进行反应，得到化合物VI，

S105：用酸脱除化合物VI中的R₂保护基，得到目标产物化合物I，

其中，R₁选自烷基或杂环基，R₂为保护基，L为第一离去基，R₃为第二离去基。优选地，R₁选自C1～C6的直链或支链的烷基、四氢吡咯基，R₂选自TBS、TMS、THP，R₃选自卤素或咪唑基。

可选地，S101中，碱选自咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶、DBU；D-乳酸酯、R₂L、碱的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)。

可选地，S102中，对化合物III进行还原的方法选自：使用第一还原剂将化合物III直接还原为化合物IV；或者使用第二还原剂将化合物III还原为化合物IIIA，再使用第一氧化剂将化合物IIIA氧化为化合物IV，