[发明专利]用于治疗乳腺肿瘤的多肽

说明书

本申请提供用于治疗乳腺肿瘤(特别是三阴性乳腺癌)的多肽。具体而言，本发明所述多肽或其药物组合物在制备用于治疗乳腺肿瘤的药物中的应用，所述多肽为内皮抑素N端长45个氨基酸残基以内的片段，且至少含有N端第1‑20位氨基酸残基，且其中所述内皮抑素N端第2位氨基酸残基和第18位氨基酸残基分别如文中所示，并任选地在第17、20－22位中存在文中所述的突变。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗领域，具体涉及用于治疗乳腺肿瘤的多肽。

背景技术

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，其中99％发生在女性。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位。乳腺癌的治疗主要包括手术、放疗、化疗、雌激素内分泌治疗和针对HER-2的靶向治疗。

三阴乳腺癌(Triple-Negative Breast Cancer，TNBC)是乳腺癌的一种特殊类型，肿瘤细胞的雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均为阴性的乳腺癌类型，占所有乳腺癌病理类型的10％～20％。由于激素受体和HER-2缺失，导致该肿瘤对激素内分泌治疗和HER-2靶向治疗不敏感，使得三阴乳腺癌是最凶险的一种乳腺癌，侵袭性强，易转移，预后极差，患者确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15％。

三阴乳腺癌目前没有临床治疗指南，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的新辅助化疗。由于TNBC患者的雌激素受体、孕激素受体或HER2受体存在多种亚型，即便是同一治疗方案，不同患者的应答水平也有很大差异。美国目前尚未批准任何用于治疗TNBC的靶向药物。

内皮抑素是1997年O’Reilly等从培养的小鼠内皮细胞瘤(EOMA)上清中分离纯化的一种内源性血管生成抑制剂，为20kd分子量蛋白质，来源于XVIII型胶原蛋白的水解产物。实验表明，内皮抑素对血管内皮和肿瘤细胞发挥抑制作用。由于重组的内皮抑素难于复性等困难因素，美国EntreMed公司放弃了重组内皮抑素的临床研究，目前尚无法大量制备具有较高体外活性的内皮抑素。

内皮抑素序列中由N端第1、3、11位三个组氨酸及第76位的天冬氨酸残基组成的锌离子结合位点，内皮抑素与锌离子结合对其活性至关重要。据报道，来源于内皮抑素N端的多肽具有一定的抑制血管内皮细胞和肿瘤细胞的活性(Cancer Res.2005；65(9):3656-63，美国专利US7524811B2)。然而上述试验也显示，从人内皮抑素来源含有N端1-25位氨基酸的多肽不能显著抑制接种于小鼠动物模型上的人源肿瘤的生长，内皮抑素衍生肽的活性有待提高。

发明内容

本申请提供多肽在制备用于治疗乳腺肿瘤的药物中的应用，所述多肽为内皮抑素N端长45个氨基酸残基以内的片段，且至少含有N端第1-20位氨基酸残基，且其中所述内皮抑素N端第2位氨基酸残基和第18位氨基酸残基分别选自下组：

且任选地，所述内皮抑素N端第17位氨基酸为S、A、L、I或T，和/或第20位氨基酸残基为S或T，和/或如果含有第21位和/或第22位氨基酸残基，则第21位氨基酸残基为G、A、L、I或V，和/或第22位氨基酸残基为G、A、L、I或V；