[发明专利]咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用。具体地，本发明涉及具有式(I)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的与布鲁顿酪氨酸激酶过度活性相关的疾病和/或症状。本发明还涉及所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药用于制备制剂的用途，所述制剂用于降低或抑制细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及咪唑并吡嗪类化合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的与布鲁顿酪氨酸激酶过度活性相关的疾病和/或症状。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是B细胞受体信号复合体中的一种关键信号分子，是淋巴细胞生存和增殖的关键蛋白激酶。BTK在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。

BTK抑制剂通过抑制肿瘤细胞BTK而起到抗癌的作用。首创BTK抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)是一种4’-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物(Honigberg L.A.,et al.ProcNatl Acad Sci USA,107:13075,2010)，通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合,不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年以来，美国FDA批准依鲁替尼用于难治套细胞淋巴瘤(MCL)、难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)、携带del 17p删除突变的CLL的治疗和原发性巨球蛋白血症的治疗。

BTK抑制剂除了依鲁替尼以外，AVL-292(CC292)、ONO-4059、BGB-3111和Acalabrutinib(ACP-196)也进入临床开发阶段，用于B-细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病等治疗。依鲁替尼与化疗药物或其它靶向抗癌药联合治疗，可以增加对肿瘤的疗效。临床试验中，可与BTK抑制剂联合使用的药物包括利妥昔单抗(rituximab)、来那度胺、氟达拉滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松。

与正常造血细胞相比，大约80％的急性髓系白血病(AML)患者原始细胞中BTK活性增高，导致细胞在体外对口服BTK抑制剂依鲁替尼敏感(Marcel Spaargaren M.LancetHeamat.2:e180,2015)。一项依鲁替尼单用或与阿糖胞苷联合用药治疗急性髓系白血病的临床研究已进入II期临床阶段。

近年来还发现，BTK在实体瘤(如前列腺癌)细胞和组织中表达，表达水平与癌症分级相关(Guo W.et al.Cell Death Dis.5:e1409,2014)。依鲁替尼抑制B细胞和巨噬细胞BTK，恢复T细胞依赖性抗肿瘤免疫反应(Gunderson A.J.et al.Cancer Discov.6:270,2016)。依鲁替尼和Acalabrutinib用于治疗多种实体瘤(例如NSCLC、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌等)的II期临床试验正在开展(Clinical Trials.gov)。