[发明专利]用于逆转肿瘤对铂类抗癌药多药耐药性的两亲性药-药纳米颗粒药物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，特别涉及一种用于逆转肿瘤对铂类抗癌药多药耐药性的两亲性药-药纳米颗粒药物及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤(癌症)一直是导致世界各国死亡率上升的主要疾病。因此，如何有效治疗恶性肿瘤已成为全世界亟待解决的难题之一。目前，恶性肿瘤的治疗方法主要有以下几种：手术切除、化疗、放射及消融治疗、免疫及生物治疗。在诸多方法之中，化疗是最方便也是应用最广泛的有效治疗手段之一，而其中应用最广泛的一类就是铂类抗癌药物。

但是，大多数铂类抗肿瘤药物都存在如下缺点，如溶解性差、无选择性、对正常组织毒副作用大、血液易清除，施药一段时间后很容易产生多药耐药性，甚至有些肿瘤(例如结肠癌和非小细胞肺癌)本身对顺铂就具有耐药性等等。现有技术中，为解决溶解性和血液滞留时间短的问题，大量文献报道了采用纳米尺寸的物质作为抗肿瘤药物的输送载体，将药物送到癌细胞内，以达到杀死癌细胞的目的，具体包括水溶性聚合物(Advanced Drug Delivery Reviews 2009，61(13)，1214-1219)、脂质体(Anticancer Research 2006，26(2B)，1489-1493)、囊泡(Journal of the American Chemical Society 2005，127(23)，8236-8237)、聚合物纳米粒子(Bioconjugate Chemistry 2010，21(2)，328-337)和无机材料(ACS Nano 2008，2(10)，2057-2064；Journal of the American Chemical Society 2008，130(34)，11467-11476)等。然而，这些纳米尺寸的物质将药物送到癌细胞内后，不能高效克服癌细胞对铂类抗癌药物的多药耐药性，而且载体自身需要通过肾脏等器官排出体外，有可能引起肾脏等器官炎症或引起一些其它病症。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种用于逆转肿瘤对铂类抗癌药多药耐药性的两亲性药-药纳米颗粒药物，以解决现有技术中肿瘤对铂类抗癌药物的多药耐药性，以及纳米载体完成药物输送后其自身需要通过肾脏等器官排出体外，有可能引起肾脏等器官发生炎症或引起一些其它病症的问题。

本发明的第二目的是提供上述两亲性药-药纳米颗粒药物的制备方法，以解决现有技术中肿瘤对铂类抗癌药物的多药耐药性，以及纳米载体完成药物输送后其自身需要通过肾脏等器官排出体外，有可能引起肾脏等器官发生炎症或引起一些其它病症的问题。

本发明的第三目的是提供上述两亲性药-药纳米颗粒药物在制备抗肿瘤或耐药肿瘤药物中的应用，以解决现有技术中肿瘤对铂类抗癌药物的多药耐药性，以及纳米载体完成药物输送后其自身需要通过肾脏等器官排出体外，有可能引起肾脏等器官发生炎症或引起一些其它病症的问题。

本发明的技术方案如下：

一种用于逆转肿瘤对铂类抗癌药多药耐药性的两亲性药-药纳米颗粒药物，所述的两亲性药-药纳米颗粒药物为包括由组蛋白去乙酰化酶抑制剂与铂类抗肿瘤药物配位，且在水中自组装形成的纳米颗粒；所述的两亲性药-药纳米颗粒药物进入肿瘤细胞后，水解释放出所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂和所述的铂类抗肿瘤活性药物。

进一步优选，所述的两亲性药-药纳米颗粒药物的粒径小于100nm。

进一步优选，所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有疏水性，可选伏立诺他(Vorinostat)、曲古柳菌素A(Trichostatin A)、N-羟基-N′-3-吡啶基辛二酰胺(Pyroxamide)、达诺司他(2-Propenamide)、3，4-二羟基苯甲羟肟酸(Dido)、苯丁酸(4-Phenylbutyric acid)、丙戊酸(2-Propylpentanoic acid)、正丁酸(N-Butanoic acid)、苯丁酸钠(Sodium Phenylbutyrate)、丙戊酸钠(Sodium 2-propylpentanoate)或正丁酸钠(Sodium butanoate)中的一种。

进一步优选，所述的铂类抗肿瘤药物相对亲水性，可选顺铂(Cisplatin)、反铂、反式二氯二吡啶合铂(trans-[PtCl₂(py)₂])或吡铂(Picoplatin)中的一种。

本发明还公开了上述的用于逆转肿瘤对铂类抗癌药多药耐药性的两亲性药-药纳米颗粒药物的制备方法，包括以下步骤：