[发明专利]一种含伊维菌素类药物的自乳化固体制剂

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及一种含伊维菌素类药物自乳化固体分散体的制备技术，用本技术制备的制剂具有溶出度高和更耐受酸/碱催化降解的特性。

背景技术

伊维菌素类药物是一种高效广谱抗寄生虫药物，它对寄生在动物体内的线虫和外寄生虫具有很强的驱杀作用，它们被广泛的用于动物寄生虫病防治。已市售的兽用产品有注射液、口服液、浇泼剂、膏剂、颗粒剂、缓释弹丸剂、片剂、粉剂、预混剂等。其中预混剂主要被用于猪和马的寄生虫病防治。在国内现阶段市售产品有进口的0.6％伊维菌素预混剂(如害获灭)、国产的伊维菌素/阿苯哒唑复方预混剂和粉剂、国产的氧阿苯达唑/伊维菌素复方预混剂，还没有国产的单方粉剂或单方预混剂市售。

药物在水中的溶解性和对酸性胃液的敏感性(是否易被酸性胃液破坏)是影响口服型药物生物利用度的重要因素。试验和资料显示：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物的水溶性问题是必须考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性很低的单糖伊维菌素B₁a(MS H₂B₁a)和H₂B₁a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以阻碍酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可为这类药物的口服制剂能被更多的吸收利用提供保障。我们对国内市售产品进行了检测，结果显示，进口的0.6％伊维菌素预混剂(害获灭)具有药物溶出度高和可耐受酸催化水解的独特性能(见表2)。而几乎所有国产复方粉剂和预混剂中伊维菌素的溶出度为零。临床应用显示，就驱杀猪疥螨和猪吸血虱的效果而言，进口产品疗效确切。我们认为，除产品有效含量的保证和给药剂量的准确性等要素，产品中伊维菌素在水中的溶出度和耐受酸催化水解作用的强弱同样是影响疗效的重要因素。因此，将产品的溶出度和酸催化水解率作为检查这类药品品质的质量指标是有实际意义的，这可从另一侧面更进一步的监控和反映出产品的品质，即可使这类药品质量的控制能更科学、准确和全面。

试验显示，伊维菌素类药物在碱性条件下其分子结构中的C₂位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H₂B₁a(2-epimer H₂B₁a)，它的驱虫活性仅为H₂B₁a活性的1％左右；C₃＝C₄位的双键易发生移位，转化为活性很低的Δ^2，3H₂B₁a(见表4)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH^-攻击而遭到破坏。事实上，伊维菌素类药物在保存期间的降解，除了氧化降解外，还存在酸/碱催化降解问题。公开资料显示，该类药物在偏酸性条件下更稳定，适宜的PH值范围在4-6之间。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当组成制剂的载体材料的PH大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差相异构体伊维菌素B₁a；当载体材料的PH值小于4.0时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B₁a。试验显示，用本发明选定的非离子表面活性剂制备的含伊维菌素类药物的口服制剂，其载体材料PH值在4.3-5.3时，稳定性更好(以保存期增加的2-差向异构体伊维菌素的相对百分比含量和MS H₂B₁a的相对百分比含量作为检查指标)。

综上所述可见，在制备含伊维菌素药物的制剂时，需要解决药物的水不溶性问题和克服药物的氧化降解、酸/碱催化降解问题。