[发明专利]一种基于透明质酸的光敏剂／抗肿瘤药物自组装纳米递药系统的制备与表征

说明书

本发明属于有机合成领域或药物制剂领域，涉及具有协同抗肿瘤作用的透明质酸‑光敏剂/抗肿瘤药物的合成及纳米递药系统的制备。这类偶联物是在透明质酸骨架上通过酯键连接光敏剂和难溶性抗肿瘤药物，使该偶联物呈两亲性，在水中自组装为纳米胶束。其特征包括：(1)透明质酸共价连接光敏剂/抗肿瘤药物的合成方法；(2)透明质酸‑光敏剂/抗肿瘤药物组装成纳米递药系统的方法。该系统预期具有良好的生物相容性及体内肿瘤主动靶向性，可提高难溶性抗肿瘤药物的溶解度，避免了网状内皮系统的吞噬，延长了体内循环时间；到达病灶部位后，其酯键在肿瘤微环境中低pH条件下断裂，释放光敏剂和抗肿瘤药物；该系统在近红外光的激发下产生热量和荧光，一方面通过光疗与化疗联合方式杀伤肿瘤细胞，另一面可对其体内分布情况进行表征。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种基于透明质酸的光敏剂/抗肿瘤药物自组装纳米递药系统的制备。

背景技术

癌症是世界上严重威胁人们生命的疾病之一，死亡率极高，已被列为“第二号杀手”(仅次于心血管疾病)，导致全球大约13％的死亡率。

临床上常用的抗肿瘤方式为化疗，大部分的抗肿瘤药物多为难溶性药物，口服吸收差，生物利用度低，而且代谢快，半衰期短，在体内滞留时间短，为了维持有效治疗浓度，必须加大给药剂量或增加给药次数，但会导致更大的毒副作用。紫杉醇(paclitaxel，PTX)属于一线抗肿瘤药物，是一种具有促进微管聚合和抑制微管蛋白解聚的抗肿瘤药物，主要适用于乳腺癌和卵巢癌，对淋巴癌、肺癌、黑色素癌等也有一定的临床疗效。但紫杉醇溶解度低，临床上常用的紫杉醇注射剂用无水乙醇/聚氧乙烯蓖麻油(50∶50)作为助溶剂，溶解紫杉醇，但聚氧乙烯蓖麻油在体内会产生严重的过敏反应、血液毒性等，限制了注射剂的用量，因此降低了药物疗效。并且化疗在杀死肿瘤细胞的同时会不可避免损伤正常细胞或组织，极大限制了紫杉醇的临床应用。因此开发长效、靶向性的抗肿瘤制剂一直是当今的研究重点。

光热治疗是指光敏剂在近红外激发光照射下，将光能转化为热能，升高温度直接杀死肿瘤细胞的一种抗肿瘤方法。由于近红外光穿透性强，能有效的穿透正常组织到达深层肿瘤部位，因此近红外光被作为一种非侵入性的用于光热治疗的工具，不仅可以用于表面肿瘤的诊断和治疗，对于深层的肿瘤也有很高的治疗效果。

光敏剂(photosensitizer)是可在对应波长的近红外光照射下，将光能转换为热能，从而对靶组织产生细胞毒性的一类化合物。第一代光敏剂是血卟啉衍生物(HPD)，其有效成分主要是双血卟啉醚或酯，但易引起皮肤光过敏反应；第二代光敏剂大多是卟啉类化合物的衍生物，已有部分产品应用于临床，而正在研发的第三代光敏剂主要是在第二代光敏剂的基础上偶联具有靶向性的基团，提高光敏剂对肿瘤的靶向性。

吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)是一种三碳菁染料，作为FDA 唯一批准的近红外荧光探针，最初主要用于检查脉络膜肿瘤、血管阻塞病和各种脉络膜炎症等。由于吲哚菁绿在近红外光波长段有很好的吸收，产生光热治疗效果，并具有良好的荧光性能，可用作荧光探针进行体内成像。因此近年来吲哚菁绿被用于荧光成像和抗肿瘤治疗。但由于吲哚菁绿半衰期短，易与体内脂蛋白发生非特异性结合，溶液中易发生聚集以及光稳定性不好，导致荧光自淬灭等，限制了其在医学领域的应用。

由于上述的紫杉醇和吲哚菁绿的应用缺陷，研究者对这两种药物进行了优化。将原药包在亲水性聚合物纳米结构内部(如PEG-PLGA 纳米粒、CuS纳米粒等)，或将原药与高分子聚合物通过化学键连接形成前药，增加其水溶性，在到达病灶部位后，化学键断裂，释放药物发挥抗肿瘤作用。