[发明专利]1/5水头孢孟多酯钠化合物

说明书

本发明公开了1/5水头孢孟多酯钠化合物及其制法，每摩尔头孢孟多酯钠含1/5摩尔水。本发明方法所制备的头孢孟多酯钠化合物，杂质含量低，稳定性好，具有更广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种1/5水头孢孟多酯钠化合物及其制法。

背景技术

头孢孟多酯钠是由美国Lilly公司于1972年创制成功，1978年首先在英国上市，头孢孟多酯钠别名为甲酸(酰)苄四唑头孢菌素钠、羟苄四唑头孢菌素、头孢羟唑、羟唑头孢菌素、先锋羟苄唑、头孢孟多甲酸酯钠、先锋羟苄唑等，是一种杀菌作用强的第2代半合成头孢菌素，兼有第1代和第3代头孢菌素的某些优点，对β-内酰胺酶较稳定，抗菌谱广。

文献报道，头孢孟多酯钠的合成主要有以下几条路线：路线1，以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸为起始原料，3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应生成中间体(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与甲酰基扁桃酰氯反应生成头孢孟多酯酸，与异辛酸钠成盐得到头孢孟多酯钠，该工艺采用水相法引入甲巯四氮唑，需在较高温度下进行，反应物3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸和生成物(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸均容易降解，产品纯度较低。同时草酰氯价格高、毒性大，且使用草酰氯使得手性碳原子产生外消旋体，产物中含有异构体。路线2，甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应生成活性酯，再与(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸反应生成头孢孟多酸，与异辛酸钠成盐得到头孢孟多酯钠。该工艺使用了DCC等毒性较大和过敏性较大的物质，生产上需要进行严格的劳动保护。路线3，以(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为起始原料，经硅烷化保护的(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与甲酰基扁桃酰氯反应生成头孢孟多酸，与异辛酸钠成盐得到头孢孟多酯钠。该工艺使用了六甲基二硅胺烷保护7位氨基和2位羧基，反应中产生的副产物NH₃影响酰化反应，需要较长时间才能将其清除干净，反应时间长，成本高，同时加入傅酸剂N,N-二甲基苯胺中和反应中产生的HCl，由于N,N-二甲基苯胺有致癌毒性，因此生产安全性难以保证。路线4，以(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为起始原料，步骤与合成路线2基本相同，只是硅烷化试剂不同，采用氯硅烷和胺烷混合硅烷化试剂，硅胺烷产生的副产物NH₃可以被氯硅烷产生的HCl中和，不需要加入N,N-二甲基苯胺，增加了操作的安全性，减少了环境污染。

此外，上述方法制备的头孢孟多酯钠化合物为无水物，存在着储存稳定性差、热分解温度低、流动性差、易吸湿等等严重问题。从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性。本发明在路线3和路线4的基础上对头孢孟多酯钠化合物的合成工艺进行了改进和优化，从而获得一种性能更为优良的头孢孟多酯钠化合物。

发明内容

本发明公开了一种头孢孟多酯钠新的溶剂化物，更具体的为1/5水头孢孟多酯钠化合物，即每摩尔头孢孟多酯钠化合物含1/5摩尔水，分子式为：分子量为：516.09，结构式为：