[发明专利]一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B及其制备方法和应用，属于医药化工领域。本发明所述晶型B在X‑射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：11.4±0.2°、15.3±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、20.7±0.2°、24.4±0.2°。该晶型具有更好的稳定性、有机溶剂残留更低、不易吸湿、更好的流动性及制剂加工性能，在制备抗生素药物中具有重要的应用意义。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B及其制备方法和应用。

背景技术

细菌耐药性成为日益严重的全球性公共卫生危机，对人类健康构成巨大威胁，影响社会稳定，世界组织为此警告世界面临回到“后抗生素时代”即对细菌感染束手无策的黑暗时代的危险。2015年第六十八届世界卫生大会批准了一项全球行动计划，其五大战略目标之一就是增加对新的抗菌药物研发等干预措施的投入。2016年国家卫计委等14个部委联合下发了《关于印发遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)的通知》，应对细菌耐药带来的挑战被首次提升到国家层面的高度，作为抗击细菌耐药问题的一个重要措施，支持和鼓励新型抗菌药物的研发再次成为焦点。

为了避免与现有抗菌药物的交叉耐药，最好能研发出具有新作用机制的抗菌药物。自21世纪以来，只有新开发的达托霉素和利奈唑胺属于真正意义上的新类别抗菌药物，两者均针对耐药革兰氏阳性菌感染。其中利奈唑胺是噁唑烷酮类化学全合成抗菌药物，2000年经FDA批准上市。2014年FDA批准了另一个噁唑烷酮类抗菌药物-磷酸特地唑胺上市，这两个是目前世界上仅有的噁唑烷酮类抗菌药物。

我们在欧洲专利EP2940024A1公开了一种新型噁唑烷酮类抗菌候选药物，化合物结构如式2所示：

其中，M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸可药用盐类。

研究结果显示，式2的新型噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性。临床前研究发现，其对最近1～2年分离的数十株利奈唑胺耐药菌仍然有体外抗菌活性。

药物的不同晶型，不仅可以影响药品的加工性能，更重要的是会影响药物的稳定性、溶出速率及溶出度，从而影响药物的生物活性与生物利用度，导致临床疗效的差异。研究发现，按照EP2940024A1方法得到的式2钠盐是无定型的产物。相对于晶型的产品，无定型产品通常存在稳定性较差，挥发性的水分及有机溶剂残留比较高等缺点，因此有必要开发式2钠盐的晶型产品。

CN105949241A公开了式2钠盐的晶型A，其特征在于，在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：7.9±0.2°、9.7±0.2°、11.8±0.2°、14.4±0.2°、15.7±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°。研究过程中发现晶型A吸湿性强不稳定而不适合用于固体制剂。通过稳定性试验和残留溶剂检测表明，相对于无定型产品，晶型A具有更好的稳定性和更低的溶剂残留。然而，进一步的研究发现，式2钠盐的无定型产品和晶型A产品均极具引湿性(按照2015版中国药典四部〈9103药物引湿性试验指导原则〉中的标准，其引湿增重大于15％)，这增加了制剂的制造工艺的难度。为了满足制剂开发对晶型的严苛要求，开发具有更多优势性能的新晶型具有十分重要的现实意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B，及其制备方法、药物组合物和用途。与已知晶型相比，晶型B具有稳定性好、低残留溶剂、不易吸湿、流动性好、改善生物利用度及制剂药效等特点。

本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型B，具有更好的稳定性、有机溶剂残留更低、不易吸湿、更好的流动性等特点，适合制剂加工。