[发明专利]一种Bola型三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种Bola型三氮唑核苷化合物，结构如通式I所示，通过研究Bola型两亲分子这种特殊结构的特性，对1,2,4‑三氮唑核苷利巴韦林进行结构优化，提高其水溶性和对癌细胞生长抑制率。进一步这类化合物有在水溶液中自组装形成纳米尺度颗粒的能力，也使其能因为实体瘤的高通透性和滞留效应更易聚集在肿瘤组织内部实现靶向给药，同时作为纳米药物载体还可以包封其他小分子药物而达到联合用药的效果。通式中n，R₁，R₂，R₃，R₄如权利要求书所定义。

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及一种Bola型三氮唑核苷化合物，还涉及其制备方法和应用。

背景技术

核苷类似物是一类重要的抗病毒和抗癌药物。它们具有与天然核苷类似的结构，并能够模拟天然核苷，参与病毒和癌细胞的DNA/RNA合成，或与病毒和癌细胞中某些酶相互作用，从而达到抑制病毒复制和癌细胞生长的目的。人们通过对核苷的核糖部分或者碱基部分进行修饰，得到了各种具有抗病毒和抗癌活性的核苷药物，如利巴韦林(ribavirin)、拉米夫定(Lamivudine)、吉西他滨(gemcitabine)、5-氟尿苷(floxuridine)和阿糖胞苷(cytarabine)等。其中利巴韦林作为核苷类药物的杰出代表，具有广谱抗病毒性质，对多种DNA病毒和RNA病毒都有很好的抑制作用，是目前治疗丙型肝炎病毒感染(Hepatitis CVirus，HCV)的唯一小分子药物，同时在近期也被证实可作为抗癌药物治疗急性骨髓性白血病。和常见的核苷类似物不同，利巴韦林是以非天然的杂环－1,2,4-三氮唑取代了天然核苷的碱基部分，这种特殊结构的优势在于不易被体内的核苷/核酸代谢酶识别，因而该类化合物在体内有更好的代谢稳定性，同时三氮唑作为一种通用的碱基，有着介于嘌呤和嘧啶碱之间的特殊几何构型以及广泛的氢键结合能力。另外值得一提的是以利巴韦林为例，三氮唑核苷不仅具有抗病毒活性，同时也能调节生物体系的免疫反应，这为我们发展出同时具有抗代谢和调节免疫反应的药物先导用于抗癌和抗病毒治疗提供了研究基础。近年来，为了进一步增加该类分子的芳基结合平面，从而提高其与生物靶标分子的结合能力，研究者们尝试向三氮唑核苷的碱基上引入芳香基团，得到新的芳基三氮唑核苷类似物并将其作为药物先导广泛应用于各种病毒和癌症相关疾病的治疗。但是和大多数核苷类似物一样，三氮唑核苷化合物也面临水溶性差和起效剂量大的问题，使得其进入临床研究的可能性受到影响，这也是目前发展该类化合物作为药物先导中一个待以解决的难题。另外，作为小分子药物，在癌症治疗中对正常组织和肿瘤缺乏选择性，难以真正作用于病变部位也是制约该类药物疗效，并导致药物毒副作用的根本原因。因此发展水溶性的新型三氮唑核苷衍生物，并基于其结构通过小分子自组装将其转化为纳米药物是改善这类化合物的物理化学性质，并增强其靶向病灶组织的能力，从而减少对正常组织和细胞伤害的重要途径。

Bola型的两亲分子是将两个极性头基用疏水链连接起来，这种特殊结构赋予了Bola型分子独特的性质，如在质膜中具有更好的稳定性和兼容性等。目前Bola型两亲分子被广泛应用于表面活性剂，其自组装形成的囊泡结构也被作为一种理想的载体用于药物传递。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种Bola型三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种Bola型三氮唑核苷化合物，结构如通式I所示：

式中：