[发明专利]用于确定癌症预后的方法

说明书

本申请是国际申请号PCT/JP2014/063527，国际申请日2014年5月15日，进入中国国家阶段日期2015年11月11日，中国申请号201480026895.4，发明名称为“用于确定癌症预后的方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于确定受试者中癌症预后的方法、诊断组合物和试剂盒。

背景技术

在大部分工业化国家中，癌症是死亡的主要原因，并且癌症死亡的直接原因通常是其向生命器官的转移。在Japan，结直肠癌是第三大常见癌症原因，每年每100,000名人口中诊断出～100名新结直肠癌患者，并且死亡率是30-40名/100,000名患者；并且这仍然在增长。

癌症治疗，诸如化疗和射线，具有相关的风险，并且，最佳选择更可能得益的患者是重要的。尽管有一些关于结直肠癌的预后标记物的研究(非专利文献1-7)，但是，其不足以鉴定具有良好的预后的患者，对于这样的患者，将不需要危险性的治疗。

引用列表

非专利文件

非专利文件1：Science(科学)314：268-274(2006)

非专利文件2：Science(科学)318：1108-1113(2007)

非专利文件3：NEJM 344：1196-1206(2001)

非专利文件4：Clin.Cancer Res.(临床癌症研究)17：1535-1545(2011)

非专利文件5：J.Clin.Oncol.(临床肿瘤学)29：17-24(2011)

非专利文件6：J.Clin.Oncol.(临床肿瘤学)29：1261-1270(2011)

非专利文件7：J.Clin.Oncol.(临床肿瘤学)29：4620-4626(2011)

这些参考文献通过引用结合在本文中。

发明概述

在研究癌症转移的机制时，我们证明Notch受体裂解起始DAB1-ABL激活并且引起TRIO的Tyr-磷酸化。此外，我们发现TRIO在Y2681处的磷酸化与CRC患者差的预后相关(图6A)，并且TRIO(pY2681)不仅在原发性CRC中发出信号，而且还在其转移和包括乳腺癌和肺癌在内的多种其他类型的癌症中发出信号(图12和表2)。基于这些发现，我们完成了本发明。

在一个实施方案中，本发明提供用于确定受试者中的癌症预后的方法，所述方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测TRIO的2681位处的酪氨酸残基的磷酸化，其中不存在磷酸化表示良好的癌症预后。

在另一个实施方案中，本发明提供特异性结合TRIO(pY2681)的抗体。

在另一个实施方案中，本发明提供用于确定癌症预后的诊断组合物，所述诊断组合物包含本发明的抗体。

在另一个实施方案中，本发明提供用于确定癌症预后的试剂盒，所述试剂盒包括本发明的抗体。

在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗结直肠癌的药物组合物，所述药物组合物包含ABL抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供用于防止癌症转移的药物组合物，所述药物组合物包含ABL抑制剂。

附图简述

图1.Notch信号传导(signaling)激活CRC细胞中的Rho从而刺激侵入

(A和B)Rbpj基因敲除阻断Apc/Aes复合突变体小鼠中肠肿瘤的侵入。在Apc/Aes双重和Apc/Aes/Rbpj三重突变体小鼠的肠中通过H&E染色(A)以组织病理学方式分析肿瘤侵入的深度并评分(B)。对于每组，n＝5。(A)中的虚线表示粘膜肌层(muscularis mucosae)的位置。(A)中的星号显示侵入到粘膜下层的CRC腺体。(B)中的侵入深度由粘膜内层(Mu)和到达粘膜下层(Sm)、固有肌层(MP)和浆膜(Se)的缩写显示。参见基因型缩写的实验规程。

(C)Apc/Aes小鼠的侵入的肠肿瘤中的Rho的激活。在GTP-Rho拉下测定(pull-down assay)中，分析来自Apc^+/Δ716对照(Apc)和Apc/Aes突变体小鼠的正常的肠粘膜(N)和肿瘤(T)的组织。还显示了总Rho蛋白的量。

(D)通过Aes的Rho激活的抑制。将Colon26 TetON-Aes-Flag细胞铺板到包被有重组的DLL4(rDLL4)的胞外结构域的培养皿上，并且通过多西环素(doxycycline)诱导有Flag-标记的Aes(Aes-F)。刮下后16小时收集细胞层，并且分析GTP-Rho。