[发明专利]川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用

说明书

本发明公开了一种川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用，该川川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物具有如下结构通式I：本发明以邻苯二甲酸酐和川芎嗪为起始原料，经溴代、亲核加成、催化脱水，酯水解、还原，酯化反应，制得川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物；药物组合物为川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物作为药用活性成分，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合；本发明制备的川芎嗪‑丁苯酞拼合类化合物对体外由二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集具有很好的抑制作用且具有较好的体内药代动力学性质，可用于心脑血管疾病病和血管性老年痴呆症及其并发症的预防和治疗。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用。

背景技术

随着人们生活水平的不断提高，膳食营养及结构的改善，劳动强度的降低及社会老龄化现象的出现，心脑血管类疾病己经成为人类发病和死亡的最主要原因之一。据世界卫生组织报告，每年死于心脑血管疾病的人占世界总死亡人数的1/3。《2008年中国卫生事业发展情况统计公报》显示，死于心脑血管疾病的人数已占全国总死亡人数的40.3％，其中增加最为迅猛的是35-54岁青壮年，如果不加以控制，到2030年我国冠心病患病率将比2000年增加4.7倍。因此，如何控制心血管疾病蔓延，提高人民健康水平以成为我国医药工作的重中之重。而研究表明，导致心脑血管疾病的重要因素之一是血栓的形成，因此，防治血栓形成也就成为防治心脑血管疾病的有效措施。

随着对血栓形成机制研究的不断深入，针对血栓形成的原因和特点，研究和开发了很多用于抗血栓形成的新药，主要分为抗凝血药、溶栓药和抗血小板聚集药物。但临床实验表明，现有各类抗血栓类药物在应用中都表现出各种缺陷和副作用。因此，设计开发具有新结构类型、高效、低毒的抗血栓药物仍是药物研究领域中的一个热点和难点。

我国中医药资源丰富，其有效成分丰富多样，是先导化合物的重要来源之一。因此，从传统中药中筛选具有抑制血小板聚集作用的有效成分作为先导物进行药物设计、合成,从中筛选出疗效好、副作用小的治疗血栓栓塞性疾病药物具有重要的理论意义和临床应用价值。传统中药川芎的有效成份川芎嗪(TMP)和从芹菜籽中提取的丁苯酞(NBP)，都具有抑制血小板聚集、抗血栓等作用。但川芎嗪由于脂溶性差，代谢快、半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制[XU K,WANGP L,XU X,et al.An overview on structural modifications of ligustrazine andbiological evaluation of its synthetic derivatives[J].Res.Chem.Intermed.,2015,41(3):1385-1411]。而丁苯酞水溶性差，临床应用疗效并不高[王晓丽,王兆亚,尹健,等.天然抗脑缺血药物丁苯酞类衍生物的研究进展[J].药学进展,2016,40:89-95.]，但研究发现丁苯酞开环衍生物2-(α-羟正戊基)苯甲酸(HPBA)钾盐，在体内外均能经酶或化学作用转化成丁苯酞而发挥药效(转化率达90％以上)，具有与丁苯酞类似的生物活性和药代动力学特征，且口服后生物利用度较丁苯酞提高近一倍[LI Ning,WANG Xu-Liang,LI Ting-ting et al.Identification of circulatory and excretory metabolites of a novelnitric oxide donor ZJM-289in rat plasma,bile,urine and faeces by liquidchromatography–tandem mass spectrometry[J].Xenobiotica,2011,41(9):805-817]。

发明内容