[发明专利]一类喹啉类新化合物制备方法

说明书

本发明提供了一类喹啉类新化合物的合成工艺，具体地，本发明提供了一种通过化合物制备式I化合物的方法，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的路线具有产率高、产物易分离等特点，本发明合成的化合物是选择性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉及一类喹啉类新化合物的合成工艺。

背景技术

蛋白激酶代表了一大家族在对细胞功能过程的调控中起关键作用的蛋白质，蛋白激酶由于突变或重排,可引起信号转到过程障碍或出现异常,导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因则可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中蛋白酪氨酸激酶在肿瘤细胞的信号传导通路中占有十分重要的地位，将细胞外的信号转递到细胞内并加以放大，调节着肿瘤细胞增殖、分化、凋亡等一系列生理过程，是细胞信号转导机制的中心。研究表明，近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。

血管内皮生长因子受体VEGFR在许多癌症发展过程中发生活化从而导致血管生成。血管内皮生长因子-A(VEGF-A)，作为血管生成的关键成员，通过结合VEGFR-1和VERFR-2发挥作用。血管内皮生长因子受体进一步激活网络下游信号通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路。通过免疫组化实验发现VEGF和VEGFR在肿瘤患者中过度表达，提示血管内皮生长因子受体激活在肿瘤快速生长中发挥重要作用。

血管生成在生物的生长、发育、繁殖以及伤口愈合方面发挥重要作用，原发肿瘤的生长和转移亦依赖血管生成，新生的肿瘤需要更多的血管来满足自身代谢和增殖的需要，并通过血液循环向其他组织器官扩散。血管生成是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，同时是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。肿瘤细胞分泌的多种血管生成因子之间相互联系和调控。而在众多对新生血管的形成具有调控作用的因子中，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是诱导血管生成的主要因素之一，是作用最强、专属性最高的正性调控因子之一，它与相应的血管内皮生长因子受体(VEGF receplor,VEGFR)结合后，通过特定的信号转导途径刺激内皮细胞的增殖和迁移，从而促进新生血管的形成。

VEGF也称血管渗透因子，是一类功能强大且可以产生多样生物学功能的细胞因子，于1989年由Ferrarra在牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化出来的一类糖蛋白，是血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor,PDGF)家族的一个成员，分子量为34～45KD，序列高度保守，广泛分布于人和动物体内的大脑、肾脏、脾脏、胰腺和骨骼等组织中，表达受细胞因子、细胞外因子、缺氧、P53基因的调节。VEGFR与其配体VEGF结合产生一系列生理和生化过程，最终促进新生血管生成。在正常血管中，血管生成因子和血管生成抑制因子保持着比较平衡的水平，而在肿瘤的生长过程中，VEGFR和VEGF的高表达破坏了这种平衡，促进了肿瘤新生血管的形成。

c-Met，又称MET或HGFR，是一种由MET原癌基因(主要存在于干细胞、祖细胞)编码的蛋白产物，是肝细胞生长因子跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性。c-Met主要表达于上皮细胞，也可见于内皮细胞、肝细胞、神经细胞及造血细胞，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要作用。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)是由间质细胞分泌的c-Met受体唯一配体。

c-Met受体在细胞的代谢、分化以及细胞凋亡的信号转导过程中起着重要作用，其与配体结合，可激活下游5条信号转导通路，如RAS/RAF、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、信号转导与转录激活子(STAT)、Notch以及Beta-catenin，促进细胞有丝分裂、形态发生等生物学反应，从而参与胚胎发育、组织损伤修复、肝再生以及肿瘤的侵袭和转移。