[发明专利]孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种通式(Ⅲ)所示的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

X表示甲基、C_1-6烷氧基、苯氧基、苄氧基；

R¹表示C_1-6烷基、苯基、苄基；

R²表示C_1-6烷基、苯基、苄基。

2.根据权利要求1所述的通式(Ⅲ)所示的化合物及其药学上可接受的盐，其中X表示甲基、甲氧基或乙氧基；R¹、R²表示苯基。

3.一种权利要求1或2中所述的通式(Ⅲ)所示的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括：将式(Ⅳ)化合物和式(Ⅳ_A)化合物溶解于有机溶剂中，在碱的作用下反应得到式(Ⅲ)化合物；

合成路线如下：

4.根据权利要求3所述的通式(Ⅲ)所示的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、咪唑、NaH、NaOH、KOH、Ca(OH)₂、NaHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、CsOH或CaO中的一种或几种；所述式(Ⅳ)化合物与所述碱的摩尔比为1：(1～5)；所述式(Ⅳ)化合物和式(Ⅳ_A)化合物的摩尔比为1：(1～5)。

5.根据权利要求3所述的通式(Ⅲ)所示的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：反应温度为0～100℃，反应时间为1～5h。

6.一种孟鲁司特钠的合成方法，其特征在于，以权利要求1或2中所述的通式(Ⅲ)所示的化合物作为中间体，方法步骤为：

(1)将1-巯甲基环丙基乙酸或其盐和碱依次加入有机溶剂中，然后加入式(Ⅲ)化合物，在20～60℃搅拌反应2～4h，得到式(Ⅱ)化合物；

(2)将路易斯酸活化剂加入到有机溶剂中，然后在-10～5℃温度条件下，加入甲基格氏试剂，搅拌0～1h，再将式(Ⅱ)化合物溶液加至路易斯酸活化剂-甲基格氏试剂反应液中，反应1.5～5h，通过加成反应制备孟鲁斯特酸，并进一步经过成盐精制得到孟鲁斯特钠，

7.根据权利要求6所述的孟鲁司特钠的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、咪唑、NaH、NaOH、KOH、Ca(OH)₂、NaHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、CsOH或CaO中的一种或几种；式(Ⅲ)化合物与所述碱的摩尔比为1：(1～5)。

8.根据权利要求6所述的孟鲁司特钠的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的路易斯酸活化剂选自三氯化铈、氯化锌、氯化锂、氯化钴、氯化镧、氯化铬中的一种或几种。

9.根据权利要求6所述的孟鲁司特钠的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的式(Ⅱ)化合物和路易斯酸活化剂的摩尔比为1：(1～1.5)。

10.根据权利要求6所述的孟鲁司特钠的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述甲基格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁；所述式(Ⅱ)化合物与甲基格氏试剂的摩尔比为1：(3～10)。