[发明专利]DPP4抑制剂在制备治疗低氧性肺动脉高压药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属生物医学技术领域，涉及DPP抑制剂的新的药用用途，具体涉及DPP4抑制剂sitagliptin在制备治疗低氧性肺动脉高压药物中的用途。

背景技术

临床实践显示，低氧性肺动脉高压（Hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是一种难治性的疾病，其特征性表现为肺血管平滑肌细胞的增殖和渐进性的肺血管重构。至今为止，本领域尚未完全清楚该低氧性肺动脉高压的发病机制，业内普遍认为，肺血管收缩和血管重构为其主要的病理机制。尽管目前已有多种药物应用于肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension，PAH）的治疗，但均未能有效的抑制和逆转肺血管重构的发生。研究显示，肺血管重构的病理过程主要包括以下三个环节：肺血管内皮细胞向间充质细胞（血管平滑肌细胞）的转化；血管间充质细胞向内皮下方的迁移；内皮细胞、平滑肌细胞以及成纤维细胞的增殖和抗凋亡过程。故而，研究肺血管重构的发生机制及药物治疗在PAH的临床治疗中有重要意义。

DPP4，又被称为T细胞表面抗原CD26，是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，DPP-4在肠中高表达，此外于肝脏、胰腺、胎盘、胸腺等也有表达，部分以可溶形式存在于循环血液中；研究显示，细胞表面和可溶性的DPP-4均具有酶活性，其主要作用是优先将氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸（Ala）或脯氨酸（Pro）的寡肽的氨基末端前两个氨基酸剪切去除；研究表明，DPP4主要的作用是分解体内的蛋白质，。其中一种被DPP4分解的蛋白质叫做GLP─1，它是由肠道细胞分泌的荷尔蒙，GLP-1可以通过可以刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖，导致DPP4失活从而不分解GLP-1的DPP4抑制剂已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一。

Sitagliptin是目前研究最为深入并已经应用于临床的DPP4抑制剂，它是一种竞争性DPP4抑制剂，通过与DPP4高保守的β-螺旋区谷氨酸盐残基Glu²⁰⁵和Glu²⁰⁶非共价结合，抑制其酶活性。2006年10月美国食品级药物管理局（FDA）批准sitagliptin用于2型糖尿病的治疗。有文献报道sitagliptin在体外通过一种包括cAMP/PKA/Rac1激活在内的通路减少孤立脾脏CD4 T细胞迁移 。

基于现有技术的研究现状，本申请的发明人拟提供DPP抑制剂新的药用用途，尤其是DPP4抑制剂sitagliptin在制备治疗低氧性肺动脉高压药物中的用途。

发明内容

本发明的目的是提供DPP抑制剂新的药用用途，尤其是DPP4抑制剂sitagliptin在制备治疗低氧性肺动脉高压药物中的用途。

本发明经研究证实，在肺动脉平滑肌细胞中，sitagliptin能抑制细胞迁移从而抑制肺血管重构发生进而可用于治疗低氧性肺动脉高压，提供了sitagliptin药物在制备治疗低氧性肺动脉高压药物中新用途，解决了现有的药物中不能抑制肺血管重构的问题。

本发明的第一方面是提供一种包含DPP4（二肽基肽酶-4，dipeptidyl peptidase 4）抑制剂的药物组合物，所述药物组合物含有任一项所述的DPP4抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的第二方面，提供的DPP4抑制剂包含但不限于以下几种，即西他列汀（Sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、阿拉格列汀（anagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、吉格列汀（gemigliptin）、特里列汀（Teneligliptin）、利格列汀（Linagliptin）、瑞格列汀（retagliptin）、奥格列汀（omarigliptin）、哥格列汀（gosogliptin）、denagliptin、carmegliptin、evogliptin、曲格列汀（trelagliptin）、melogliptin、Dutagliptin等。

本发明的第三方面，提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有上述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的第四方面，提供的药物组合物可制成适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。