[发明专利]苦参碱衍生物在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用

说明书

本发明涉及医药领域，具体是苦参碱衍生物在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，所述的苦参碱衍生物的结构如通式I所示。本发明为苦参碱衍生物提供了一种新用途，也为绝经后骨质疏松症的预防和治疗提供了新的思路。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种苦参碱衍生物在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用。

背景技术

苦参碱是从豆科槐属植物苦豆子、苦参等中分离得到的生物碱，广泛存在于苦参(Sophora flavescens ait)的根、植株和果实中，属于四环喹嗪啶类化合物，主要包括苦参碱、槐果碱和氧化苦参碱等，具有抗氧化、抗炎等多种药理作用。近年来，苦参碱(matrine)因其在研究与临床中表现出显著的抗炎活性，受到研究者的极大关注。研究证实，苦参碱主要通过抑制NF-κB激活来发挥作用。Cui等(Cui,Zhang,Neuroprotection and underlyingmechanisms of oxymatrine in cerebral ischemia of rats,Journal/Neurol Res,2011,33:319-324)报道在脑组织缺血性模型中，氧化苦参碱能够明显抑制NF-κB的激活，拮抗局部缺血，保护神经组织。苦参碱在肝癌细胞也能抑制NF-κB(Luo,He,[Inhibitoryeffect of pyrrolidine dithiocarbamate combined with matrine on the growth ofhuman hepatocellular carcinoma xenografts],Journal/Zhonghua Gan Zang Bing ZaZhi,2011,19:275-280)。Li等(Li,Zhang,Matrine inhibits the invasive propertiesof human osteosarcoma cells by downregulating the ERK-NF-kappaB pathway,Journal/Anticancer Drugs,2014,25:1035-1043)报道苦参碱通过降低基质金属蛋白酶-2，9的表达，p50和p65核心因子的转录，IκB-β磷酸化水平，抑骨肉瘤细胞体内外增殖和体外细胞转移。Zhang等(Zhang,Liu,Antiinflammatory effects of matrine in LPS-inducedacute lung injury in mice,Journal/Eur J Pharm Sci,2011,44:573-579)报道，苦参碱能够抑制NF-κB，抑制脂多糖诱导的肺损伤TNF-a,IL-6和HMGB1分子表达，减轻肺水肿和血管通透性。

天然苦参碱的生物利用度差，限制了其应用。我们通过结构修饰、活性测定构效关系等手段进一步优化其结构，降低毒性、提高活性及生物利用度。槐果碱与苦参碱在结构上非常相似，存在α-β不饱和己内酰胺。对它的双键进行结构修饰后可获得一系列新型苦参碱衍生物。我们以槐果碱为原料，经Lawesson’s试剂处理将其羰基氧原子转换成硫原子，再通过加成反应在13位引入一系列的含胺基团，制备得到13-甲氨基-18-硫代苦参碱M19。对其抗炎活性研究表明(Hu,Wang,Synthesis and in vitro inhibitory activity ofmatrine derivatives towards pro-inflammatory cytokines,Journal/Bioorg MedChem Lett,2010,20:7537-7539,Xu,Hu,Bioactive compound reveals a novel functionfor ribosomal protein S5in hepatic stellate cell activation and hepaticfibrosis,Journal/Hepatology,2014,60:648-660)：M19能够显著抑制LPS诱导巨噬细胞激活并显著抑制NF-κB的激活。