[发明专利]一种用于治疗癌症的小分子RNA及其应用

说明书

本发明公开了一种用于治疗癌症的小分子RNA及其应用，所述小RNA分子具有敲低DHX33的蛋白含量的作用，其序列为：TTGGGAAGCTGGTTGGCTATA。所述小分子RNA具有敲低DHX33的蛋白含量使之达到基本水平的作用，以降低c‑Myc的致癌性和维持癌性特征的作用，从而达到治疗癌症的目的。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，主要涉及一种用于治疗癌症的小分子RNA及其应用。

背景技术

在过去十年间，中国癌症病人的新增数目呈逐年上升趋势，而癌症病人的五年平均存活率却不到一成，远远低于发达国家的五成以上的水平。根据最新统计数据显示：中国癌症新增人口已经跃居世界前列。上述严峻的形式使得从全新的视角了解和探索癌症的治疗变得极为迫切。

c-Myc是在多种癌症中高表达的癌基因之一，可在多种癌症中出现基因扩增或易位(translocation)；同时，Myc的抑制蛋白Mga基因缺失突变也可引起Myc的过度表达。c-Myc在细胞内主要与Max结合，形成c-Myc/Max二聚体复合物的转录因子，发挥调控下游基因进而刺激细胞增生和代谢的功能，该功能的失调几乎出现在所有人类癌症中。针对癌细胞对癌基因的生长依赖(oncogene addiction)，对病人使用靶向不同癌蛋白的治疗药物，可以专一性地抑制癌症的发展，延长病人寿命，实现精准个性化治疗。其中最突出的例子是EGFR的络氨酸激酶受体抑制剂EGFR-TKI，已在临床取得了很好的疗效。然而，尽管在小鼠模型中抑制c-Myc被证明能够有效遏制癌症的发生发展，但由于c-Myc本身作为一个转录因子，是难以靶向的,因此至今医学上尚无有效的药物能针对性地抑制c-Myc信号途径的激活。

既然癌基因c-Myc本身难以靶向控制，那么针对其上游或下游信号途径来筛选抗癌药物则显得尤为重要。目前，癌症研究中对一些比较经典的癌基因或抑癌基因途径的上游信号途径了解比较清晰，但是对于癌基因/抑癌基因下游信号传导途径，人们了解的并不全面。这些下游分子对维持癌细胞性状至关重要，可以综合多种上游信号通路来调控细胞生长，是未来抗癌药物开发的潜在源泉。例如，蛋白质翻译是细胞内最保守的生命活动之一，其中4E-BP通过与eIF4E结合调控cap-dependent蛋白翻译(是维持细胞正常功能的途径之一)，而这一重要控制途径在很多癌症中却出现失调，导致癌细胞的生长、分裂对蛋白合成有着很强的依赖性，目前对eIF4E介导的蛋白翻译调控机制的研究已经成为癌症生物学一个研究热点。再比如调控细胞代谢的蛋白PKM2在癌细胞中的表达量比正常细胞中高很多倍，它参与癌细胞的糖酵解Warburg效应、调控代谢重组等；抑制PKM2被证明可以抑制癌细胞增生繁殖，而对正常细胞没有显著副作用。核糖体生成一直以来被认为是细胞保守的生命活动(housekeeping)之一，RNA聚合酶Ⅰ的转录可被多种癌基因、抑癌基因的信号通路调控，其在很多癌细胞中显示增强的转录活性。近年来RNA聚合酶Ⅰ被认为是癌症治疗的又一个潜在药物靶点，其中CX5461是第一个进入Ⅰ期临床的抑制RNA聚合酶Ⅰ转录药物，它对癌细胞的靶向性专一，而对正常细胞的损害很小，是普通化疗药物无法比拟的。

综上所述，蛋白质翻译、Warburg效应、核糖体生成等在癌细胞中异常活跃的现象都可以作为研究对象，即通过抑制这些下游途径同样可达到抑制癌症发展的目的，进而为潜在的癌症治疗手段的开发提供思路。随着癌症个体化治疗的发展，部分药物可以达到有效抑制癌症发展的目的。但是由癌基因c-Myc扩增或激活引起的诸多癌症至今仍缺乏有效的治疗药物。我们以前发现RNA解旋酶家族的一个成员DHX33参与了蛋白质翻译和核糖体RNA的生成，进一步的研究发现这一蛋白主动参与抑制细胞凋亡。DHX33是c-Myc下游的一个基因，在c-Myc诱导的癌症发生过程中起着至关重要的作用。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于治疗癌症的小分子RNA及其应用，旨在提供一种新的治疗癌症的药物。

本发明的技术方案如下：