[发明专利]一种非ATP竞争性FGFR1抑制剂及其应用

说明书

本发明属于药学领域，具体涉及一种特定的非ATP竞争性FGFR1抑制剂在制备抗肿瘤药物及与肿瘤相关疾病的治疗药物中的应用，本发明涉及小分子化合物L16H50能够通过非ATP依赖的方式抑制FGFR1及其信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存，进而发挥良好的体外及体内的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属药学领域，具体而言，本发明涉及小分子化合物能够通过非ATP依赖的方式抑制FGFR1及其信号通路的激活，从而发挥良好的体内外抗肿瘤效果。

背景技术

FGFR1，即成纤维细胞生长因子受体1，是成纤维细胞生长因子(FGF)家族的一员，隶属于酪氨酸受体激酶。大量研究证明FGFR1与多种肿瘤密切相关，如胃癌，在胃癌中，FGFR1的表达量与10年生存率及肿瘤远处转移相关。如肺癌，研究表明，FGFR1的表达量可作为非小细胞肺癌的预后标志。如乳腺癌，染色体8p11-12区域(及FGFR1所在区域)的扩增可出现的10％的病人中。此外，前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、口腔鳞状细胞癌及肾细胞癌等多种肿瘤中均有FGFR1扩增的现象。因此，靶向FGFR1的抗肿瘤靶向治疗一直是近年来靶向药物研究的热点，但目前尚未有FGFR1抑制剂上市。

到目前为止，大部分的FGFR1抑制剂都是通过竞争ATP的结合位点来发挥抑制FGFR1的作用的，称之为竞争性抑制剂。人基因组编码的大约518种酪氨酸受体激酶均公用高度保守的ATP结合域，这一特性导致竞争性抑制剂的靶向选择性较差，具有较大的毒副作用。鉴于此，人们开始思考能否不通过竞争ATP的结合位点发挥抑制激酶的作用，即非ATP竞争性抑制剂。第一个靶向FGFR1的非ATP竞争性抑制剂是ARQ069，随后又有几篇研究报道了非ATP竞争性FGFR1抑制剂的抗肿瘤活性，对比ATP竞争性抑制剂，非ATP竞争性抑制剂确实具有更佳的靶向选择性。

本发明人经过长期和艰苦的研究实践，借鉴之前非ATP竞争性FGFR1抑制剂的结构，设计合成新的非ATP竞争性FGFR1抑制剂，它们具有抗肿瘤的药理活性。

发明内容

本发明目的在于提供一种非ATP竞争性FGFR1抑制剂及其在制备抗肿瘤药物及与肿瘤相关疾病的治疗药物中的应用。

本发明的另一目的是提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的非ATP竞争性FGFR1抑制剂及其药用辅料。

具体而言，本发明所述非ATP竞争性FGFR1抑制剂为如下所述结构的化合物或其可药用盐：

L16H50的分子式为C₂₄H₁₆Cl₂O₂，化学名称为：2E,2'E)-3,3'-(1,4-phenylene)bis(1-(2-chlorophenyl)prop-2-en-1-one)。