[发明专利]一种环唑醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种环唑醇的制备方法，属于有机合成领域。其具体步骤分为四步反应，格氏‑亲核反应、亲核反应、环合反应、开环反应。本发明其避免使用剧毒试剂，制备出环唑醇，工艺简单，纯度高，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及环唑醇的制备方法。

背景技术

如式5所示的环唑醇是瑞士山德士公司开发的三氮唑类杀菌剂，是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，具有预防和治疗的作用，对禾谷类作物、咖啡、甜菜、果树和葡萄糖的白粉菌属、锈菌目、孢霉菌属、喙孢属、壳针孢属、黑星菌属病菌均有效，可防治谷类和咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病，还可以与其他杀菌剂混用。防治麦类锈病持效期为4-6周，防治白粉病3-4周。环唑醇于1989年在法国作为麦类叶面喷施的杀菌剂推出，后来作为种子处理剂，广泛用于西欧、美国的冬麦和棉花的种子处理。

对于环唑醇的合成，工业上主要有2种方法，由反应原料和反应类型不同称为对氯苯甲醛格氏反应法和氯苯傅-克反应法。

以上是对氯苯甲醛格氏反应法合成路线

以上是氯苯傅-克反应法合成路线

以上两条路线合成的环唑醇，都使用了大量剧毒试剂，比如重金属铜，碘甲烷，硫酸二甲酯等，污染环境、收率低很难达成绿色化学合成的要求，缩合反应使用大量碳酸钾催化，后处理比较麻烦，同时通过硅胶层析法以及多次重结晶得到95％以上的产品，由此限制产品生产规模，成本比较高。(US4664696、DE3406993、《现代农药》2004年8月第3卷第4期)

以上环丙基甲基酮合成环唑醇路线

该合成路线同样使用剧毒试剂，比如三氯氧磷、硫酸二甲酯等，并且通过硅胶柱层析法来获得纯品，相对而言，工艺比较繁琐，限制工业量化生产。(CN 101857576A)

专利CN101565406A中以1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮为原料，在碱存在于弱极性有机溶剂中与硫立叶德试剂发生氧化，经过水洗、脱溶，得到2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷在催化剂存在下与1,2,4-三氮唑缩合，脱溶得到粗品，粗品直接溶解在有机溶剂中，加热与无机酸反应生成环唑醇的盐，然后再水中加热脱酸，经过过滤，水洗，干燥，得到成品。该方法虽然不需要硅胶柱析以及多次重结晶法得到最终成品，同样无法避免使用剧毒试剂，同时产生大量废水，对环境污染比较大，以及需要常压减压蒸馏等，对设备要求比较严格。

发明内容

本发明目的是解决目前生产环唑醇工艺面临的问题，目前生产环唑醇的工艺使用大量剧毒试剂，污染环境，并且通过多次重结晶或硅胶柱层析得到纯品，工艺比较繁琐，不适合工业化生产，并且收率低，纯度不高。因此，找到一条经济环保且适合工业化生产的路线是全球市场的迫切需求。

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种环唑醇的制备方法，其避免使用剧毒试剂，制备出环唑醇，工艺简单，纯度高，收率高，适合工业化生产。具体制备方法如下：

(a)格氏-亲核反应：溴甲基环丙烷与镁屑在四氢呋喃中生成格氏试剂，加入如式1所示的化合物反应得到如式2所示的化合物，所述的如式1所示的化合物：溴甲基环丙烷：镁屑的摩尔比为1:1.2-1.8:1.5-2.5；

(b)亲核反应：如式2所示的化合物与甲醇钠、氯甲烷或者溴甲烷反应得到如式3所示的化合物；化合物2：甲醇钠：氯甲烷的摩尔比为1:1.5-2:1.5-2；