[发明专利]阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物与该缓释组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种水难溶/微溶性药物缓释组合物及其制备方法，尤其是一种阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物与该缓释组合物的制备方法。

背景技术

很多水难溶/微溶性药物制成的普通剂型的生物利用度较低，将其开发为长效缓释剂型是一个理想的选择，可降低因频繁给药造成的需要浓度波动和提高患者的顺应性。

专利CN201110059685公开了一种难溶性药物球形颗粒的制备方法，将难溶性药物(如阿立哌唑、奥氮平双羟萘酸盐)溶于亲脂性溶剂中制得分散相，然后加入到与该分散相不互溶的连续相中形成乳剂，除去分散相中的所述亲脂性溶剂，得到药物细微颗粒混悬剂，洗涤除去连续相、收集得到具有2～50微米的平均粒径的球形颗粒。该方法制备的球形颗粒，由于粒径不同的而比表面积相差较大，造成了这些颗粒的溶解速度存在较大的差别，大粒径颗粒明显比小粒径颗粒溶解得慢。因此如果要使血药浓度波动较小，就必须严格控制不同粒径的颗粒的比例，以使单位时间内溶解的药物量在一个较小的范围内波动，制备难度较高。

近十几年来，生物可降解聚合物微球已成为新型给药系统的重要研究领域之一，该给药系统将聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作为长效制剂的载体，对人体或动物能以肌肉或皮下注射的方式给药，能够制药物释放速度及释放周期，仅用一次给药能够长时间维持有效的治疗药物浓度，能够极小化治疗所需的药物总给药量，能够提高患者的药物治疗依从性。

专利CN200880021585公开了一种具有核壳结构的微球，以固态的阿立哌唑为核心，核的全部或大部分表面被可生物降解的聚合物包被，且聚合物壳层平均厚度为0.5-20μm。载药量为55-95％，微球粒径20-150μm。有机溶剂蒸发在低温条件下发生，抑制有机溶剂挥发形成壳层。但是，如该专利的说明书中实施例5及实施例6释放曲线所示，产生了严重的突释现象，首日释放超过10％，如果按正常剂量给药，将产生远高作用浓度的血药浓度，对患者产生严重的副作用乃至伤害。同时，使药物颗粒作为核心，与专利CN201110059685中制备不同粒径药物颗粒的效果异曲同工，同样存在颗粒大小对溶解速度的影响。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种给药后无明显释放延迟期或突释现象、能够在数周或以上的时间内维持稳定的治疗血药浓度、具有良好的释放性能和较好的稳定性的阿立哌唑或其衍生物的缓释组合物。同时，本发明的另一目的在于提供所述缓释组合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物，所述缓释组合物的非溶剂型制备原料包含阿立哌唑或阿立哌唑衍生物，所述缓释组合物的非溶剂型制备原料还包含水难溶性聚合物。本发明阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物制备原料包括非溶剂型制备原料和溶剂型制备原料。其中，所述非溶剂型制备原料包含阿立哌唑或阿立哌唑衍生物，所述缓释组合物的非溶剂型制备原料还包含水难溶性聚合物。

本发明的阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物中，水难溶性聚合物作为阿立哌唑或其衍生物的载体。

作为本发明所述阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物的优选实施方式，所述阿立哌唑衍生物包括但不限于月桂酰阿立哌唑。

作为本发明所述阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物的优选实施方式，所述缓释组合物的非型溶剂制备原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的质量百分含量为35～70％，所述水难溶性聚合物的质量百分含量为30-65；优选地，所述缓释组合物的制备原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的质量百分含量为40～65％，所述水难溶性聚合物的质量百分含量为35-60；更优选地，所述缓释组合物的非型溶剂制备原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的质量百分含量为40～60％，所述水难溶性聚合物的质量百分含量为40-60％。

作为本发明所述阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚酐、聚羟基脂肪酸、它们的共聚物或共混物中的至少一种。