[发明专利]一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用

说明书

一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用；所述的熊果酸偶联物其特征在于其为熊果酸或其衍生物的羧基与胍类药物的氨基以酰胺键的形式相连接形成偶联物。具体应用在于熊果酸偶联物包载药物或者分子探针形成纳米粒。本发明所涉及的偶联物作为载体具有一定的抗癌效果但有没有太大的细胞毒性，合成简单方便；通过溶剂交换法自组装成为纳米粒,作为抗癌药物或荧光物质的载体，有效地解决了一系列抗癌药物水溶性问题。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种新型无载体两亲性小分子纳米载药系统的制备及其在肿瘤治疗中的应用。

背景技术

近几年来，随着纳米科技的发展，人们开发了各种各样的载体用于药物的输送，如脂质体、胶束、蛋白、金属纳米粒子以及无机纳米粒子等，纳米材料由于其独特且优异的性质，得到越来越多研究者的关注，尤其是在生物医学领域，有多种脂质体和磷脂形纳米载药体系已经进入了临床应用;其中，利用多功能的纳米材料用于癌症的同时诊断与治疗也逐渐受到广泛的重视，出现了越来越多的文献报道。然而，多数的抗癌药物存在着水溶性差、药物体内运输困难等问题，虽然当前的纳米药物载体在一定程度上提高了疏水性药物的生物利用度。然而，载体的使用却带来了新的问题，如线粒体损伤、炎症、氧化应激反应以及血小板聚集等。并且，纳米载体将药物输送到癌细胞内后，其自身需要通过肝脏等器官排除体外，有可能引起肝脏等器官发生炎症或引起一些其他病症，这些成为阻碍纳米载药体系进一步应用于临床的棘手问题。与传统的纳米载体相比，无载体两亲性小分子纳米载药系统解决了载体纳米体系复杂，质控困难，作用机制不明确，代谢不清楚等问题。无载体两亲性纳米载药系统其优点是避免引入载体对人体带来的毒副作用，同时减轻额外的代谢负担，也解决了载体纳米粒制备过程中批次质量不可控问题。因此发展一种诊疗一体化的无载体多功能载药体系成为当前研究的重中之重，具有巨大的意义。

本专利以熊果酸及其衍生物为骨架，通过简单的化学偶联将含胍基类的药物连接至熊果酸及其衍生物C28位上，增加熊果酸及其衍生物的两亲性从而制得两亲性的抗癌前药:熊果酸及其衍生物-胍基类药物偶联物；此外该两亲性的抗癌前药在水中可以自组装形成无载体两亲性小分子纳米载药，形成稳定的胶束结构，同时可作为药物的载体包载分子成像探针/抗肿瘤药物，兼具聚合物胶束的特征：（1）在水溶液中可自组装形成纳米胶束，避免了纳米粒合成中辅料的使用；（2）由于包埋在该无载体两亲性小分子纳米载药系统的药物是以非共价键的方式与载体结合，使得运载的药物能够较为容易的释放出来，构成了快速释药的速释部分。（3）相比传统纳米粒载体，无载体纳米粒粒径均一，载药量大。

发明内容

本发明目的在于提供一种新型无载体两亲性小分子纳米载药系统的制备，以解决现有技术中纳米载体将药物运输到癌细胞内后，其自身需要通过肝脏等器官排出体外，有可能引起肝脏等器官发生炎症或引起一系列其他病症的技术性问题；

本发明的具体做法为，将熊果酸及其衍生物C28位羧基与胍类药物的氨基以酰胺键的形式直接连接，制得两亲性抗癌前药：熊果酸及其衍生物-胍基类药物偶联物，然后抗癌前药作为载体包载其他的抗癌药物以达到更好的癌症治疗效果，或者包载分子探针，以达到实现诊疗一体化。

一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用；所述的熊果酸偶联物其特征在于其为熊果酸或其衍生物的羧基与胍类药物的氨基以酰胺键的形式相连接形成偶联物。

所述的应用，其特征在于熊果酸偶联物包载药物或者分子探针形成纳米粒。

所述熊果酸或其衍生物为如式I所示的化合物，

；

其中R为-OH、=O、 、、或；

所述胍类药物如式II所示；其中：R1代表H、烃基或芳基；R2代表H、烃基、芳基；R3代表H、烃基或芳基；R4代表H、烃基或芳基；R5代表H、烃基或芳基

II。