[发明专利]一种合成天然产物丹酚酸A甲酯的方法

说明书

本发明涉及对天然产物丹酚酸A甲酯的合成新方法，该合成路线设计独特、新颖，关键策略及步骤包括利用易于去除的叔丁基二甲基硅基保护基作为酚羟基的保护基以避免副反应，利用Sharpless不对称双羟化反应再用乙基硅烷还原构建C‑8'位的羟基手性中心，采用Horner‑Wadsworth‑Emmons反应来构建丹酚酸A甲酯中C7‑9位的α，β‑不饱和酯结构。本发明所设计的合成路线实现了对丹酚酸A甲酯的首次人工全合成，路线是一种汇聚式的合成方法，所需原料廉价易得，产物收率较高，操作简便，稳定性高、重复性好。

技术领域

本发明属于化工领域。涉及一类具有抗氧化作用、抗血栓形成、抗血小板活性、抗糖尿病、保护急性肝脏损伤、抗肝纤维化、和预防肿瘤、抑制肿瘤细胞增长等作用的天然产物丹酚酸A甲酯的合成新方法。其关键策略及步骤包括利用易于去除的叔丁基二甲基硅基保护基作为酚羟基的保护基以避免副反应，利用Sharpless不对称双羟化反应再用乙基硅烷还原构建C-8'位的羟基手性中心，采用Horner-Wadsworth-Emmons反应来构建丹酚酸A甲酯中C7-9位的α，β-不饱和酯结构。

技术背景

天然产物丹酚酸A甲酯(如图1)是由陈政雄等人于20世纪80年代，在多种丹参水溶性成分进行系统研究时，运用多种色谱分离提纯的技术从丹参中的水溶性成分中分离到十几种丹酚酸类化合物，其中包括丹酚酸A甲酯。之后的药理学活性研究表明，丹酚酸A甲酯具有显著的抗氧化、抗血栓形成、抗血小板活性、抗糖尿病、保护急性肝脏损伤、抗肝纤维化和预防肿瘤等作用。其良好的药理活性和生物活性，吸引了众多化学合成家、生物医学家及药理学家的极大兴趣。

对于丹酚酸A和丹酚酸A甲酯的合成报道目前还没有，其原因可能是由于裸露的酚羟基容易引起很多副反应。因此，本发明针对酚羟基的保护基选用易脱除的叔丁基二甲基硅基保护基，筛选出合适的脱除方法，最终成功制备丹酚酸A甲酯。

发明内容

本发明提供的丹酚酸A甲酯的合成方法旨在实现丹酚酸A甲酯的人工合成，因此设计以廉价易得的4-甲基儿茶酚，邻香草醛，咖啡酸等为基本原料，采用汇聚式合成策略实现。其逆合成设计如下图2所示：终产物丹酚酸A甲酯1的合成最后一步设计通过化合物2脱除羟基脱保护基得到，2当中的C7-9的α，β-不饱和酯结构的合成设计由片段3和片段4经Horner-Wadsworth-Emmons反应合成得到。其中片段3的合成由4-甲基儿茶酚经过羟基保护，溴代，Wittig反应等制得，片段4的合成经Sharpless双羟基化，三乙基硅烷还原，酯化反应等制得，最后将制备的片段3和片段4经Horner-Wadsworth-Emmons反应，脱保护基等过程得到丹酚酸A甲酯。

本发明技术方案如下：

一种合成天然产物丹酚酸A甲酯的方法，丹酚酸A甲酯即式Ⅰ化合物：

由式Ⅱ化合物

通过三乙胺氢氟酸盐的条件脱除叔丁基二甲基硅基保护基后得到式Ⅰ化合物；式Ⅱ化合物获得：式Ⅲ化合物，Ⅳ化合物

通过Horner-Wadsworth-Emmons反应构建C7-9的α，β-不饱和酯结构得到式Ⅱ化合物；

式Ⅲ化合物获得：式Ⅴ，Ⅵ化合物

通过Wittig反应构建C7”-8”不饱和碳链得到式Ⅲ化合物；

式Ⅳ化合物获得：包括式Ⅶ，Ⅷ化合物

通过酯化反应来获得式Ⅳ化合物；

式Ⅶ化合物获得：式Ⅸ化合物