[发明专利]使用有机金属化合物制备羟基酪醇的方法

说明书

本申请是申请日为2010年7月15日、中国专利申请号为201080068650.X(国际申请号为PCT/CN2010/075180)、发明名称为“使用有机金属化合物制备羟基酪醇的方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于制备4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚，例如羟基酪醇(hydroxytyrosol)的方法。

背景技术

羟基酪醇(4-(2-羟基乙基)-1,2-苯二酚；3,4-二羟基苯基-乙醇；DOPET，CAS号10597-60-1)是一种具有很强抗氧化性能的植物化学物质。在自然界中，羟基酪醇在橄榄油中以其橄榄酸(elenolic acid)酯橄榄苦苷的形式被发现的，特别是在降解后，是其普通形式。可以回收橄榄、橄榄叶和橄榄果肉中含有的少量的羟基酪醇以制备羟基酪醇提取物。羟基酪醇已证实是一种单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。它具有强效的单胺氧化酶B抑制剂功能。羟基酪醇还是一种神经递质多巴胺的代谢产物。羟基酪醇的药理作用是抗炎，血管舒张，抗高血压，抗微生物和抗真菌。羟基酪醇还可以防止血小板聚集和改善认知功能。因此，羟基酪醇可用于各种药物用途和作为食品补充剂。

除了从植物中分离天然的羟基酪醇之外，最好能提供一种高效的有机合成路线。在本领域中已经描述了用于合成羟基酪醇的各种方法。

WO2008/107109公开了一种用于从4-(氯乙酰基)邻苯二酚合成羟基酪醇的方法，4-(氯乙酰基)邻苯二酚在诸如钯/碳催化剂等的金属催化剂的存在下，用氢化作用还原。邻苯二酚前体在需要延长时间的在100℃以上高温的反应中合成。

WO 2007/009590 A1公开了一种方法，该方法从3,4-二羟基苯基乙醇酸制备羟基酪醇。该酸前体在诸如钯/碳催化剂等的金属催化剂的存在下，用氢化作用还原，以产生苯乙酸，然后进行还原步骤。

KR 2007 038702 A公开了一种用于从苯基环氧乙烷获得羟基酪醇的方法。该前体在诸如钯/碳催化剂等的金属催化剂的存在下，用氢化作用还原。

在上面提到的氢化反应中，羟基酪醇的酸或酯类似物被还原。由于这通常需要贵金属催化剂，反应是相对昂贵的。另外，在食材和药品的生产中，通常需要避免使用这些随后必须从产物中除去的金属催化剂。

本领域已经描述了以2-羟基乙基苯酚前体为起始原料的其它方法，其中苯酚的取代基被引入或修改。

WO 2008/110908 Al公开了一种以酪醇为起始原料的方法。在保护羟乙基基团后，第二个羟基基团被引入到酚环。脱保护后获得羟基酪醇。然而，该反应始于酪醇，其与羟基酪醇是密切相关的，且是一种昂贵的食品添加剂。另外，由于保护和脱保护步骤，合成的效率低。

WO 2009/153374公开了一种以黄樟素为起始原料的方法。然而，黄樟素昂贵而且有毒，并且该方法的最后一个步骤中，需要致癌的六甲基磷酰三胺(HMPT)。

由于羟基酪醇是一种有价值的药物和食品添加剂，需要一种有效的合成方法。此外，本领域中已知的通过有机合成制备羟基酪醇的方法往往是繁琐且昂贵的。通常，所使用的起始原料是不容易得到的。一些反应需要高温或高压，这增加了能量消耗和成本。还需要一种简单而有效的方法，用于生产具有不同β-羟基烷基侧链的类似物。

本发明解决的问题

本发明解决的问题是提供一种用于制备羟基酪醇的方法，它克服了上述的问题。本发明提供了一种简单而且有效的羟基酪醇制备方法。羟基酪醇的产率很高。该方法在温和条件下进行且方法步骤数较少。所使用的起始物、催化剂和进一步的试剂容易获得。可以避免使用贵金属，例如铂。具体而言，应当提供能够制备羟基酪醇衍生物的反应，特别是4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚。

发明内容

本发明解决的问题是通过根据本发明的方法意想不到地得到解决。本发明进一步的实施方式在整个说明书中公开。

本发明的主题是一种制备4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚的方法，其包括以下步骤：

(a)提供具有受保护的1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚；

(b)卤化所述受保护的1,2-苯二酚以获得具有受保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-卤代-1,2-苯二酚；

(c)在金属或有机金属化合物的存在下，所述受保护的4-卤代-1,2-苯二酚反应生成具有受保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚；