[发明专利]一种含有吡啶并嘧啶类衍生物或其可药用盐的药物组合物

说明书

本发明公开了一种含有吡啶并嘧啶类衍生物或其可药用盐的药物组合物。具体而言，所述的组合物包含6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑((5‑(哌啶‑4‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮或其药理学上可接受的盐，以及甘露醇，所述组合物具有很好的稳定性，且溶出完全。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药理学上可接受盐的组合物。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高，颇具侵袭性，但病程进展缓慢，中国人口协会2010年2月1日在北京发布了《中国乳腺疾病调查报告》，报告显示，我国城市地区乳腺癌的死亡率增长了38.91％，乳腺癌已经成为对妇女健康威胁最大的疾病，目前在研和上市的乳腺癌药物至少有156种，其中68％为靶向治疗药物，大量研究发现肿瘤与细胞周期反常相关，肿瘤细胞中有丝分裂信号蛋白的大量突变和抗有丝分裂信号蛋白缺陷导致增殖紊乱；同时大部分肿瘤都存在基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由CDKs的失控引起。周期素依赖性蛋白激酶(CDK，Cyclin Dependent Kinase)抑制剂日益成为热门靶标。

目前开发的一代二代CDK抑制剂很多，最受关注的二代药物包括Pfizer公司和Onyx公司共同开发的CDK4/6抑制剂PD-0332991，其通过抑制CDK4/6的活性，抑制Rb的磷酸化，使E2F-Rb复合物留滞在胞浆中，阻断细胞周期的启动。临床试验结果(NCT00721409)显示，来曲唑单药治疗的患者的无进展存活期(Progression-free survival,PFS)为7.5月，而来曲唑和PD-0332991药物联用治疗的患者其无进展存活期则延长至26.1月，这一显著优势获得了广泛关注。

WO2014183520公开了与PD-0332991结构相似的一系列满足式(I)通式的CDK4/6抑制剂，具有显著的CDK4/6的抑制活性和高度选择性，并预期这些化合物可能用于一系列肿瘤，并且可以与一系列现有的抗肿瘤剂联合使用，其中包括如下所示的式A化合物，其化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：

申请人在先提交的PCT/CN2016/070636记载了上述化合物的羟乙基磺酸盐及其I晶型。

然而上述文献均没有公开如何获得稳定，且溶出满足要求的含有上述化合物的药物组合物，研究发现，上述化合物稳定性较差，一些常规处方无法保证组合物的稳定性；同时，在多种常规辅制成的组合物中溶出不佳。因此，需要深入研究，发现其稳定的组合物，并且溶出良好。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性良好的药物组合物，并且该药物组合物制备工艺简单，更适合工艺化大生产。另一方面，本发明还提供了一种溶出完全的药物组合物。

本发明提供的药物组合物包含活性药物成分和填充剂，活性药物成分为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药理学上可接受的盐，所述填充剂含有甘露醇。

本发明中提供的药物组合物中，所述活性成分的药理学上可接受的盐可以优选自活性成分的羟乙基磺酸盐。基于组合物的总重量，所述活性成分的含量范围可以是基于组合物总重量剂计5％-50％；优选10％-35％，更优选为25％-35％。

本发明中提供的药物组合物中，所述填充剂除甘露醇外，还可以含有微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或几种，优选微晶纤维素。在优选的实施方案中，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素的混合物。