[发明专利]蛋白激酶A激活剂在制备治疗血小板数量减少相关疾病药物中的用途

说明书

本发明公开了蛋白激酶A激活剂在制备治疗血小板数量降低相关疾病药物中的用途。本发明首次通过实验探究了蛋白激酶A在调控血小板凋亡过程中的作用，发现在以特发性血小板减少性紫癜、细菌感染和糖尿病为代表的血小板减少病人体内的血小板中蛋白激酶A活性下降，研究证明蛋白激酶A通过调控BAD 155位点丝氨酸的磷酸化调控血小板凋亡，蛋白激酶A活性的激活可抑制内源性血小板凋亡的发生。蛋白激酶A激活剂不仅可以抑制体外血小板凋亡的发生，而且可以提高实验动物体内循环血小板的数量，提示PKA激活剂通过抑制血小板凋亡，可以用于临床上血小板减少症的治疗过程，具有开发成新型血小板保护药物的潜力，极具科研和经济价值。

技术领域

本发明属于血小板相关药物领域，具体涉及蛋白激酶A激活剂在制备治疗血小板数量减少相关疾病药物中的用途。

背景技术

血小板精细调控血液循环相关的血栓和出血平衡。同时，血小板在许多重要的病理生理过程中发挥重要作用，例如：免疫、感染、动脉硬化、肿瘤发生发展和转移等。然而，血小板的寿命很短并且神秘，为什么血小板体内循环仅8-9天？这个问题困扰人类半个多世纪。此外，危及生命的血小板减少症通常发生在许多高发病率的疾病，如糖尿病，感染，ITP，以及许多药理治疗后。这些病理过程中血小板寿命缩短的原因并不完全理解。自限性，寿命短，尤其是储存时病变，限制了储存血小板治疗血小板减少症的有效期。因此，找到调控血小板寿命和生存的机制具有重要的病理生理意义。

近年来对血小板凋亡的研究越来越被重视，因为其可以揭示血小板寿命和生存的神秘。越来越多的证据表明，病理和生理条件下细胞凋亡的内在程序导致血小板破坏。类似于真核细胞，BAK和BAX是细胞内两个命中注定的杀手，其在血小板参与的血栓形成和止血过程中不会损耗。然而，众多Bcl-2家族的抗凋亡蛋白质中，目前证明只有Bcl-xL与BAK参与调控无核血小板的凋亡。突变Bcl-xL剂量依赖性降低体内血小板生存，而这个过程可以通过敲除BAK和BAX被抑制。P53通过抑制Bcl-xL活性被证明可能参与调节血小板凋亡过程。此外，BAD，即抗凋亡蛋白Bcl-2同源域3(BH3)蛋白也被发现参与调节血小板生存。敲除BAD可以显著延长血小板寿命。这些研究揭示了血小板凋亡蛋白在调节血小板寿命的关键作用。然而，基本的问题仍然存在，如何在生理或病理条件下诱导或抑制血小板凋亡，目前仍不清楚。

蛋白激酶A(PKA)是一种在真核细胞中广泛存在的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。PKA是由两个催化亚基和两个调控亚基组成的异四聚体。环磷酸腺苷结合到调控亚基后，释放激活的催化亚基，进而调控细胞内各种活动，包括细胞代谢、生长、分化、基因表达和细胞凋亡等。血小板中PKA高度表达，PKA在血小板功能的调节中扮演重要角色。但是PKA是否对储存或病理刺激诱导的血小板凋亡有较大的影响，仍未可知。

发明内容

要解决的技术问题：血小板凋亡限制了它的寿命，许多疾病引起的血小板凋亡能够导致血小板减少症，但是血小板凋亡的启动和调节机制目前还未完全阐明。我们要解决的技术问题是进一步研究蛋白激酶A激活剂对抑制血小板凋亡的具体机制，进而公开蛋白激酶A激活剂在制备治疗血小板数量减少相关疾病药物中的用途。

技术方案：针对上述问题，本发明公开了蛋白激酶A激活剂在制备治疗血小板数量减少相关疾病药物中的用途。

优选的，所述的蛋白激酶A激活剂为无机物激活剂、有机物激活剂中的一种或几种。

优选的，所述的无机物激活剂为氢化物、氧化物、酸、碱、盐中的一种或几种。

优选的，所述的有机物激活剂为烃类、烃的衍生物、糖类、蛋白质、脂肪、核酸、合成高分子材料中的一种或几种。

优选的，所述的烃类为烯烃、烷烃、炔烃、芳香烃中的一种或几种；所述的烃的衍生物为卤代烃、醇、酚、醛、酸、酯中的一种或几种；所述的糖类为单糖、二糖、低聚糖、多糖中的一种或几种；所述的蛋白质为氨基酸、多肽中的一种或几种；所述的核酸为脱氧核糖核酸、核糖核酸中的一种或几种。