[发明专利]用于治疗子宫内膜异位的N‑乙酰基‑L‑半胱氨酸

说明书

本申请是申请日为2010年9月24日和发明名称为“用于治疗子宫内膜 异位的N-乙酰基-L-半胱氨酸”的201080053396.6号发明专利申请的分案申 请。

发明领域

本发明涉及含N-乙酰基-L-半胱氨酸的药物组合物，其用于治疗子宫内膜 异位(endometriosis)和与子宫内膜异位相关的适应症。

背景技术

子宫内膜异位是引起美国妇科住院治疗的第三大原因，且估计影响着一 千四百万欧洲女性。常用于表示子宫内膜异位发病率的数据有：所有育龄女 性的5-10％和所有女性的30-40％具有不孕问题。该疾病特征在于，子宫腔外 存在组织结构与子宫内膜(在哺乳动物子宫内衬垫的膜)相同的组织。该错位组 织发展为生长物或损伤(也称植入物或结节(nodule))，其对于月经周期的响应 与子宫内膜组织的方式相同：每个月该组织形成、破坏和脱落。月经期间血 液从子宫流出，而从子宫内膜生长物脱落的血液和组织没有流出的通道。这 导致内出血、血管和损伤组织的破坏，以及所引起的慢性炎症。

子宫内膜异位的两种最常见症状是疼痛和不孕。症状可包括：痛经，即 经期前后的疼痛，以及性交期间或之后的疼痛；骨盆慢性疼痛或腰背、肠疼 痛；经期量过多或经期延长(heavy menstrual periods)，或经期之间的滴血和出 血；经期期间肠运动疼痛或小便涩痛；不孕。

子宫内膜异位的病因目前仍为未知，且一些理论提出了异位迁移和子宫 内膜细胞的植入的原因。目前的理论将子宫内膜异位的发生与原始组织(正常 位置的子宫内膜)本身状况的改变联系起来。目前本领域内越来越认可的是由 于正常位置的子宫内膜细胞的紊乱而引起的子宫内膜瘤的不受控制的迁移、 植入和生长所引起。

目前尚不能治愈子宫内膜异位。存在多种治疗选择，且有办法将该病症 引起的症状最小化。除了用镇痛药治疗疼痛，子宫内膜异位的治疗主要涉及 卵巢的雌激素分泌功能抑制，因此涉及对多种实体的激素治疗，直至在很多 重症病例中引起绝经。用手术的办法除去位于直肠阴道隔或在其他位置(即膀 胱和肠)的子宫内膜瘤、粘着、腹膜植入和深度损伤，并减轻疼痛。然而，药 物和手术治疗后都会复发。患有子宫内膜异位的年轻女性们通常面临着关系 到未来生育的艰难抉择。意在抑制卵巢功能的激素治疗，与妊娠是不相容的。

N-乙酰基-L-半胱氨酸(本文称为NAC)是一种公知的药物，其主要在对乙 酰氨基酚中毒的治疗中用作溶粘蛋白剂。近年来，其也公认具有其他有益性 质，例如作为抗炎和抗增殖药物，且已建议用于治疗多种不同病症和症状， 例如精神分裂症、糖尿病和癌症。

在此前的探索潜在的与子宫内膜异位相关的分子机制的研究中，已表明 子宫内膜异位之中细胞增殖率的增加，可能是由自由基或ROS引起的子宫内 膜异位的组织的氧化应激所导致。因此已表明对于子宫内膜异位的新的治疗 策略可基于抗氧化剂和ROS清除剂，例如NAC。

现有技术

Charlotte等人提出(The American Journal of Pathology(2009)，Vol. 175，No.1，第225-234页)，氧化应激可能引起或加强子宫内膜异位之中子宫 内膜异位的细胞的增殖。因此建议将抗氧化剂(例如NAC)用于治疗子宫内膜 异位。对于子宫内膜异位患者的原发细胞系以及植入人源子宫内膜异位组织 的小鼠模型的研究发现，NAC消除了氧化应激的征兆，并增加了各模型中的 增殖。因此建议将抗氧化剂例如NAC用于子宫内膜异位的安全和有效的治 疗。

Nastaran Foyouzi等人还指出(Fertility and Sterility(2004)，Vol.82，Suppl. 3，第1019-1022页)，抗氧化剂例如NAC可用于治疗子宫内膜异位。该文章 公开了一项体外研究，其中用不同抗氧化剂例如NAC处理分离自健康受试者 以及子宫内膜异位患者的细胞。所有抗氧化剂均抑制了子宫内膜间质细胞的 增殖。