[发明专利]一种具有抗菌活性的五环三萜类化合物

说明书

本发明涉及一种具有抗菌活性的五环三萜类化合物。本发明所述的化合物对多种革兰氏阳性菌和真菌都有显著的抑制效果。本发明还揭示了该化合物在制备治疗和/或预防细菌感染和真菌感染的药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物学领域，更具体地，本发明涉及一种具有抗菌活性作用的五环三萜类化合物及其在制备治疗和/或预防细菌感染和真菌感染的药物中的应用。

背景技术

细菌感染是人类生命和健康的主要威胁，自磺胺和青霉素问世以来，人类陆续发明的抗生素主要通过抑制细菌细胞壁合成，抑制或干扰细菌的核酸和蛋白质的代谢与合成途径达到抗菌目的。然而这些抗菌途径容易诱导细菌发生突变而产生抗菌素耐药性。因此人们一直在致力于开发新型的抗菌素。

金黄色葡萄球菌(S.aureus)是超过25％的人口共生定植的细菌。重要的是，这种生物能够突破其初始定植部位，导致细菌传播和疾病。金黄色葡萄球菌是医院感染的主要原因，是感染性心内膜炎以及皮肤和软组织感染最常见的病原，并且是食物传染疾病的四大主要原因之一。耐抗生素菌株，如耐青霉素金黄色葡萄球菌菌株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株以及耐受被视为对金黄色葡萄球菌感染的最后防线的抗生素-万古霉素的耐药菌株的出现进一步突显了金黄色葡萄球菌对人类健康的威胁。

单核细胞增多性李斯特氏菌是一种人畜共患病的病原菌，人感染后主要表现为败血症、脑膜炎和单核细胞增多。它在自然界中广泛存在，不易被冻融，能耐受较高的渗透压，在4℃的环境中仍可以生长繁殖，食品中存在的单核细胞增多性李斯特氏菌对人类的健康安全具有危险，我国将其列为21世纪对中国人卫生健康具有重大影响的12种病原微生物之一。

艰难梭菌是革兰氏阳性菌的一种。艰难梭菌感染通常影响抗生素治疗中的患者，因为该细菌仅能够在耗尽细菌群落的患者结肠内繁殖。目前艰难梭菌感染是全世界的主要难题，该细菌感染症状为患者本身表现为从轻微自限性腹泻至可能危及生命的、严重的结肠炎。老年患者最容易处于这些可能危及生命的疾病风险中且在过去10年中，这种疾病发生率已显著增加。目前用于治疗艰难梭菌感染的治疗方法依赖于甲硝唑和万古霉素的使用。然而，在部分情况下，这些抗生素是无效的，并且20％-30％的患者经历该疾病的复发。

此外，近几年由于广谱抗生素、抗真菌药物、抗肿瘤药物以及一些免疫抑制剂的广泛应用,使得条件致病菌感染发生率呈现逐年升高的趋势,真菌的耐药性也逐渐增强,使得临床抗真菌治疗效果受到限制影响。研究发现,目前临床上耐药真菌引起的深部感染,已经成为治疗失败的关键危险因素。

总体而言，随着耐药菌株的不断出现，目前抗生素的效力在不断下降，迫切需要开发新型的抗菌药。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗菌活性作用的五环三萜类化合物及其在制备治疗和/或预防细菌感染和真菌感染的药物中的应用。本发明的五环三萜类化合物对多种菌都有显著的抑制效果。

在本发明的第一方面，提供式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐的用途，用于制备抑菌组合物：

其中，R独立地选自：羟基、C1-C4烷氧基、芳氧基、AcO-、

R’独立地选自：氢、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素。

在一个优选例中，R为

在另一优选例中，R为羟基。

在另一优选例中，R为AcO-。

在另一优选例中，R’独立地选自：氢、羟基、C1-C2烷基。

在另一优选例中，所述的化合物通过靶向结合甲硫氨酸腺苷转移酶2，调控甲硫氨酸腺苷转移酶2蛋白功能，抑制细菌和真菌的生长。