[发明专利]靶向CXCR7的药物组合物和方法

说明书

本发明涉及用于治疗心血管疾病的药物组合物和方法。具体而言，本发明涉及靶向CXCR7的治疗对象的血管内皮损伤性疾病或改善对象的心肌梗死后的心脏重塑的方法和药物组合物。

技术领域

本发明涉及用于治疗心血管疾病的药物组合物和方法。具体而言，本发明涉及靶向CXCR7的治疗对象的血管内皮损伤性疾病或改善对象的心肌梗死后的心脏重塑的方法和药物组合物。

背景技术

基因组范围的关联研究(GWA)发现，CXCL12基因座(其编码趋化因子CXCL12，又名基质细胞衍生因子-1，SDF1)与冠状动脉疾病(CAD)和心肌梗死(MI)具有关联性(NatGenet.2009；41:334-341；Nat Genet.2013；45:25-33)，其中某些风险等位基因与血浆CXCL12水平升高相关(European heart journal.2011；32:963-971)。较高的血浆CXCL12与慢性肾病患者的心肌梗死(MI)和死亡事件相关(European heart journal.2014；35:2115-2122)，而Framingham Heart Study的一项前瞻性研究表，其也与心衰和总死亡率相关联(Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology.2014；34:2100-2105)。

CXCL12有两种受体：CXCR4，其是一种经典的G-蛋白偶联受体(GPCR)，和CXCR7，其在2005年才被发现是CXCL12的第二种受体(The Journal of biologicalchemistry.2005；280:35760-35766)。CXCR4被认为参与血管重塑(Circulation.2003；108:2491-2497；Circulation research.2005；96:784-791；Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology.2014；34:1209-1220；Thrombosis and haemostasis.2012；107:356-368)、动脉粥样硬化(Circulation research.2008；102:209-217)和心肌梗死(Circulation.2007；116:654-663；Circulation.2008；117:2224-2231；J Am CollCardiol.2011；58:2415-2423)，但CXCR7在心血管疾病中的功能并不清楚。在有症状的冠心病患者中，CXCR4(而非CXCR7)表达降低与全因死亡和/或MI联合终点相关(Journal ofthrombosis and haemostasis:JTH.2015；13:719-728)。

CXCR7在系统发生上与趋化因子受体密切相关，以比CXCR4更高的亲和力与CXCL12结合，通过β-arrestin(而非经典的G-蛋白)传递信号，但不能与G蛋白偶联 从而诱导典型的趋化因子受体-介导的细胞应答(J Exp Med.2006；203:2201-2213)。CXCR7之前被认为作为CXCL12的清除受体，介导有效的配体内吞和降解(PLoS One.2010；5:e9175；Cell.2008；132:463-473；Proc Natl Acad Sci U S A.2010；107:628-632)。然而，诸多证据表明，CXCR7还具有配体清除之外的信号活性，包括在肿瘤细胞生长和器官再生中的信号活性(Proc Natl Acad Sci U S A.2007；104:15735-15740；J Biol Chem.2008；283:4283-4294；Mol Cancer.2014；13:198；Nature medicine.2016；22:154-162)。