[发明专利]一种金属蛋白酶抑制剂关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种金属蛋白酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于具体过程为：

（1）化合物2在碱性条件下与硫酸二甲酯反应得到化合物3；

（2）化合物3在三氟醋酸或甲酸作用下选择性水解叔丁基而保留甲酯基得到化合物4；

（3）化合物4与O-(4-甲氧基苄基)羟胺反应引入羟基被保护的螯合基团异羟肟酸基得到化合物5；

（4）化合物5在碱性条件下水解得到目标产物化合物A/B；

该合成过程中的反应方程式为：

，

其中R为环戊基或正丙基。

2.根据权利要求1所述的金属蛋白酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于步骤（1）的具体合成过程为：向反应容器中加入化合物2的二氯甲烷溶液，搅拌下加入无水碳酸钾，冰浴冷却至0-5℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后搅拌升至室温反应18h，TLC监测原料反应完全，反应液中加入质量分数为5%的氨水，搅拌2h，分液，水层以二氯甲烷提取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到化合物3。

3.根据权利要求1所述的金属蛋白酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于步骤（2）的具体合成过程为：向反应容器中加入化合物3的二氯甲烷溶液，冰浴冷却至0-5℃，滴加三氟醋酸，滴加完毕后搅拌升至室温反应5h，TLC监测原料反应完全，反应液用二氯甲烷稀释，再用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得粗产物，加入甲苯并于40℃旋蒸至干得到化合物4。

4.根据权利要求1所述的金属蛋白酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于步骤（4）的具体合成过程为：在反应容器中将化合物5加入到四氢呋喃和水中，冷却至0℃，维持此温度滴加氢氧化锂的水溶液，冰浴下搅拌反应1h，自然升至室温，搅拌2h，监测至原料消失，旋蒸除去四氢呋喃，水相用甲丁醚萃取2次，水相用摩尔浓度为1mol/L的稀盐酸溶液调节pH至3-4，水相以乙酸乙酯萃取两次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸得浅黄色油状产物A/B。