[发明专利]含伊维菌素类抗寄生虫药物的膏剂

说明书

本发明提出了一种动物用的包含伊维菌素类等抗寄生虫药物的膏剂。膏剂的制备应用了自乳化技术、乳化技术，即通过选择特定的表面活性剂与选择的油性介质组合，制成具有对氧、氢离子、氢氧根离子有很好的“隔离”作用的膏剂。所制得的膏剂稳定性好、水可溶性好，具有很强的耐受酸或碱的催化降解作用和抗氧化作用；本膏剂还具有给药方便的特点，尤其是用于马、牛、羊、宠物猫和狗的寄生虫病防治，要比使用片剂更方便。给动物投喂片剂，需将药片送到口腔中，甚至于用投药器送到咽部；本膏剂是通过将药物涂在动物口唇上及其附近，利用动物的舔舐行为，使动物将药物舔入口内(如宠物猫有很强的舔舐身体多个部位的习惯，牛、羊、犬都有舔舐口唇这样的习惯)。

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，主要涉及采用新的制剂技术制备一种含伊维菌素类等抗寄生虫药物的膏剂。

背景技术

伊维菌素类药物是现今最普遍应用的抗寄生虫药物。应用的剂型包括经口给药的粉剂、预混剂、片剂、缓释弹丸剂、溶液剂、膏剂；透皮给药的浇泼剂；注射给药的注射剂、缓释长效注射剂以及通过注射方式给药的皮下植入剂。就现阶段而言，含伊维菌素类药物的剂型和释药系统应当说是种类最多的。

将药物制备成一定剂型的制剂供人们使用，主要目的是通过制剂技术解决给药方便问题、充分的发挥出药物的生物学活性问题和解决药物的稳定性问题。对于伊维菌素类药物而言，将它们制备成特定的剂型，除了要考虑到针对不同的动物选择哪种剂型给药更方便，针对口服型伊维菌素类药物制剂还需要通过制剂技术去提高伊维菌素类药物在体内生物利用度，据报道，现阶段的伊维菌素口服制剂在体内的生物利用度才41％左右，有的更低。影响伊维菌素类药物在体内生物利用度的两个重要因素是：(1)药物的难溶问题。就现在的理论而言，药物的溶解(以溶液状态存在)仍然是药物在体内吸收的前提。就伊维菌素而言，它在1升水中仅能溶解6-9微克，属难溶性药物；(2)伊维菌素类药物在酸性条件下很不稳定，易降解而转化为活性较低的单糖H₂B₁a，甚至于进一步降解为H₂B₁a的糖苷配基(见表1)。因此，改善难溶性伊维菌素药物的水可溶性，和控制在胃中溶解的伊维菌素类药物在酸性胃液中不被或很少被酸催化发生降解，是制剂开发过程中期待解决的重要问题，这两个问题解决的好坏都将直接影响到伊维菌素类药物的生物利用度。

药品保质期的长短(稳定性)，是体现药品商业价值的主要因素之一。因此，将药物制备成制剂时，必须考虑制剂的稳定性问题。对于将稳定性差的药物制备成制剂时，解决稳定性问题，往往成为制剂制备技术研究过程中的重点。伊维菌素类药物属于一种相对不稳定的药物，它易光解、易氧化、易被酸和碱催化降解(见表1和表2)。将伊维菌素类药物制备成制剂时，重点要克服的问题是氧化降解问题和在酸性或碱性环境中的酸/碱催化的降解问题。研究显示，伊维菌素类药物在PH 4-6范围内相对稳定，制剂中的药物载体PH偏高时(接近于6和大于6)，在加工过程中和在制剂的保存期间易产生2-差向异构体H₂B₁a，它的驱虫活性仅为H₂B₁a的1％左右，因此，在制剂开发过程中，都将如何控制2-差向异构体H₂B₁a的产生，作为技术研究的重点；制剂中的药物载体PH偏低时(接近于4和小于4)，在加工过程中和在制剂的保存期间易产生单糖H₂B₁a，它的驱虫活性仅为H₂B₁a的20％左右，因此，在制剂开发过程中，同样将如何控制单糖H₂B₁a的产生，也作为制备技术研究的重点；伊维菌素类药物在保存期的氧化降解，往往是解决起来难度较大的问题，通常的解决办法是在制剂中加入合适的抗氧剂，或在液体制剂中充入惰性气体(氮气)。在近些年的药物制剂研究中，人们注意到将药物用特定的材料包被成微囊、微球、脂质体和固体分散体，或与表面活性剂形成胶束，可有效的使药物与氧隔离，以此达到抗氧化的目的。

表1.伊维菌素在不同浓度盐酸溶液(以甲醇/水为溶剂)中的水解