[发明专利]一种格列美脲α晶型及其制备方法

说明书

[技术领域]

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种格列美脲α晶型及其制备方法。

[背景技术]

目前，在全球范围内糖尿病已经成为继肿瘤和心脑血管疾病之后威胁人类的“第三号杀手”，2010年《新英格兰医学》杂志报道，中国14个省和直辖市的糖尿病患者人数将超过9200万人，约占这些地方人口的10％，并呈增长趋势。

格列美脲是第三代磺酰脲类口服抗糖尿病药，广泛应用于2型糖尿病的治疗。通过与胰岛β细胞膜的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×10⁴的蛋白质)结合，此受体与ATP敏感性K⁺通道(KATP)相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，胞外Ca²⁺内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成,促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取的作用。

其化学名为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲。

化学结构：

分子式：C₂₄H₃₄N₄O₅S

分子量：490.619

格列美脲为无味，白色或浅黄白色结晶粉末，微溶于环己酮、乙腈、甲醇，极微溶于乙醇、异丙醇、正丁醇，不溶于水，为BCSⅡ类药物，其低溶解度导致常规口服制剂生物利用度不高，治疗效果重复性差。

格列美脲有无定型和晶型Ⅰ、晶型Ⅱ，晶型Ⅰ为相对较稳定的晶型，用于治疗糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]Acta Cryst.(1997).1997,53(3):329-331中公开过，晶型Ⅰ的熔点在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphism of glimepiride:Crystallographic study,thermal transitions behavior and dissolution study[J].S.T.P.Pharma Sci.,2003,13(4):281-286中公开过，晶型Ⅱ在加热过程中转变为晶型Ⅰ，差示扫描量热曲线(DSC)显示为在104℃有放热峰。

本发明的研究目的是从格列美脲本身物理性质研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在相同有效物质不同晶型状态层面上寻找、发现、开发格列美脲的优势晶型物质状态，为从格列美脲晶型物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学数据。

本发明成功制备了一种格列美脲α晶型,发现该晶型具有比文献报道的格列美脲较稳定晶型Ⅰ更好的溶解性特性，该特性适于医药研发，且其制备方法简单易操作。

[发明内容]

本发明的目的是制备得到一种格列美脲α晶型，其溶解度较文献报道的格列美脲晶型Ⅰ，有明显提高。

本发明的格列美脲α晶型物质，具有如下特征：

1、粉末X射线衍射

仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

X-射线光管电压：45kV

X-射线光管电管流：40mA

步长：0.01313°

扫描速度：0.041683°/s

扫描范围：5°-40°

结果表明：在6.9160°、7.2195°、8.7477°、10.3784°、11.1657°、14.0174°、14.4664°、15.6535°、17.1070°、17.3298°、18.3489°、19.1515°、21.1027°、23.2220°、23.6623°、24.0380°、24.3320°、26.1965°、27.0553°、27.8881°、28.1784°、28.6364°、29.0853°、30.5342°、33.8044°、34.5456°、35.0481°处有特征峰。

2、差示扫描量热法(DSC)

仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)

温度范围：25℃-225℃

升温速度：10℃/min

结果表明：格列美脲α晶型分别在100.64℃、104.41℃、202.42℃(onset temperature)有吸热峰。

3、热重分析法(TGA)