[发明专利]磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途

说明书

本申请公开了制备和提纯磷铂化合物的新颖的方法和工艺。该合成方法与提纯工艺的改进包括但不限于以高品质和良好产率有效地和可重现地大规模制备这些有用的治疗药物。

本申请是申请日为2013年3月15日，申请号为：201380026289.8，名称为：“磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2012年5月24日提交的美国临时申请第61/651,200号的利益，其内容通过引用的方式全文并入本文。

技术领域

本申请涉及制备可用作药剂的磷铂化合物，特别是单体铂焦磷酸盐化合物的合成方法，以及用于再结晶和提纯这些铂焦磷酸盐化合物的方法。

背景技术

铂络合物，特别是二胺基铂络合物如顺铂、卡铂和奥沙利铂，是一类重要的抗癌药物，其已经广泛用于治疗癌症如卵巢癌、睾丸癌、小细胞肺癌和结直肠癌。

随着癌症例如卵巢癌对顺铂/卡铂日益提高的耐受性，在行业中已经试图用更有效、低耐受性的化疗药物例如草酸铂、铂磷酸盐和/或焦磷酸盐络合物以取代顺铂/卡铂。但是，直到最近几年铂磷酸盐或焦磷酸盐络合物才作为潜在的癌症治疗药物而受到重视，部分是由于这些络合物容易形成不溶性的磷酸根桥联双核络合物。尽管某些双核磷酸根铂络合物被报道具有优异的抗癌性质，对它们的应用以及合成的进一步探索因这些络合物在水溶液中低劣的溶解性而受到限制。尽管某些单体焦磷酸和三磷酸铂络合物在本领域中是已知的，它们并不适于药物组合物，因为它们在温和的酸性溶液中会发生磷酸盐水解，变成不溶性的双核产物(参见Bose等人,Inorg.Chem.,1985,24,3989-3996；和授予Odani等人的美国专利第7,342,122号和WO 2005/000858，其通过引用的方式并入本文)。

美国专利第7,700,649号和第8,034,964号(均授予Bose)，其通过引用的方式并入本文(“Bose专利”)公开了涉及新一类铂络合物即单体胺或二胺铂焦磷酸盐络合物的合成路线与治疗方法。在Bose专利中公开的焦磷酸根合-铂络合物尤其是图1中显示的胺或二胺铂焦磷酸盐络合物。这些络合物被发现在治疗各种癌症方面有效，包括耐受顺铂和卡铂的癌症。但是，直到本发明，这些化合物的合成仍然是低效率的，并且尚未报道适于大规模制备这些络合物的方法。各种因素，例如单体络合物对合成条件的敏感性，以及它们在某些条件下形成双核配对物的倾向，使得这些单体络合物的大规模制备与提纯成为一种挑战。

发明内容

本申请公开了满足前述挑战的发明。

在一方面，本发明提供了一种适于大规模制备的用于制备磷铂化合物的新方法。该新方法克服了许多技术挑战，能够以数克、数千克或更大规模合成和分离单体络合物。

在一个实施方案中，该新方法使用与水混溶的溶剂作为润湿剂，这使得该反应能够在高于现有方法中所用浓度45-50倍的浓度下进行。在另一实施方案中，该反应在更高温度下进行(优选60℃，相对于Bose专利中使用的40℃)。在另一实施方案中，用脱色和絮凝剂(优选活性炭)处理该反应混合物以去除少量有色杂质和其它不溶解的成分使在产品分离前不溶性的过量焦磷酸盐能够被除去，由此消除了对反应浓度上限的限制。在文献中由于焦磷酸和/或其盐的沉淀而遭遇此类限制。在本发明的另一实施方案中，在结晶步骤中在pH调节前冷却该反应混合物延缓了产物分解。在本发明的另一实施方案中，使用更浓缩的酸(例如2N取代1N的硝酸)用于产物沉淀允许更快的酸加成，由此减少了化合物暴露于酸环境中的持续时间，由此减少了由此产生的与酸相关的杂质。更高的酸浓度还减少了产物沉淀步骤过程中反应混合物的稀释，由此减少了产物损失到反应母液中。

在另一方面，本发明提供了再结晶和提纯单体胺或二胺铂焦磷酸盐络合物的新方法。这种新方法以高品质和良好的回收产率提供结晶固体形式的铂络合物，使得能够以精确和定量方式研究该络合物的性质，包括但不限于它们的治疗效果。