[发明专利]艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法

说明书

技术领域

本申请属于医药技术领域。

背景技术

艾司西酞普兰是西酞普兰的右旋体,它是一种众所周知的抗抑郁药，它是目前选择性最强的5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂类的抗抑郁药物，对血清胺转运体具有很强的亲和力，它是其上市产品主要是草酸艾司西酞普兰，2002年3月首次在瑞士等欧美国家上市，于8月份获得FDA批准，商品名是Lexapro，用于重症抑郁的治疗和抑郁的维持治疗。

在合成过程中所产生的工艺杂质和降解杂质对药物合成工艺的优化及质量控制研究都非常重要，所以对药物杂质研究非常必要。

本申请所涉及的就是在艾司西酞普兰工艺开发中，非常容易的出现的杂质，结构如下：

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发明内容

本申请具体涉及一种艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法，通过5-氰基苯酞水解后与N-甲基-N-甲氧基胺形成weinreb酰胺，再与N,N-二甲氨基氯丙烷的格式试剂反应得到艾司西酞普兰工艺杂质，

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4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯腈(式III)与酰化试剂及酸反应得到式II所述产物，所用溶剂涉及乙腈、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环，但不局限于此；反应所用酰化试剂涉及乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯，但不局限与此；反应所采用的酸涉及硫酸、草酸、甲酸，但不局限与此。

中间体（式II）经过碱性水解得到艾司西酞普兰工艺杂质（式I），该步所用溶剂涉及水、乙腈、甲醇、乙醇、二氧六环、四氢呋喃、异丙醇其中一种或几种溶剂混合使用；所用碱涉及NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、叔丁醇钾，但不局限于此。

4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯腈(式III)与酰化试剂及酸反应得到式II所述产物步骤中，所采用温度为0-50℃；所采用酰化试剂与4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯腈(式III)的摩尔比为1:1-10:1；所采用酸与4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯腈(式III)的摩尔比为0.5:1-5:1。

中间体（式II）水解反应中所用温度为0-80℃；所采用的碱与中间体（式II）的摩尔比为1:1-10:1。

本申请具有合成方法简便，反应条件温和，收率高的特点。本申请提供的制备方法可以为艾司西酞普兰工艺杂质（式I）提供标准对照品。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本申请作进一步的说明，但本申请的保护范围并不局限于此：

实施例1

a.将10.0 g(0.029mol)4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯腈(式III)投入250mL三口瓶中，加入100mL乙腈溶解搅拌，室温下向反应体系中滴加乙酸酐14.9g(0.146mol)，室温搅拌12h，再向反应体系中滴加浓硫酸5.7g（0.058mol），室温搅拌5h，反应完全后旋蒸浓缩，加水稀释，用2N的氢氧化钠溶液中和再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后旋干得到淡黄色油状物（式II）产物9.6g ，收率90%。

b.将中间体（式II）9.0g（0.025mol）投入250mL三口瓶中，加入乙醇100mL搅拌溶解，再依次加入30mL H2O，LiOH1.8g（0.075mol），室温搅拌5h，反应完全后，旋蒸浓缩，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后旋干后，经硅胶柱纯化得到6.8g类白色固体（式I），收率85%。

实施例2

a.将10.0 g(0.029mol) 4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯腈(式III)投入250mL三口瓶中，加入100mL四氢呋喃溶解搅拌，室温下向反应体系中滴加乙酰氯3.4g(0.043mol)，继续搅拌3h，再向反应体系中加入草酸13.0g（0.145mol），升温至50℃搅拌8h，反应完全后旋蒸浓缩，加水稀释，用2N的氢氧化钠溶液中和后，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后旋干得到淡黄色油状物（式II）产物8.8g ，收率82%。

b.将中间体（式II）8.0g（0.022mol）投入250mL三口瓶中，加入二氧六环100mL室温搅拌溶解，再依次加入40ml 水，NaOH 0.9g（0.023mol），室温搅拌12h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后旋干后，经硅胶柱纯化得到5.3g类白色固体（式I），收率78%。

实施例3