[发明专利]一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂

说明书

本发明公开了一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂。公开了一种含有妥洛特罗和克罗米通药物组合物的皮肤外用制剂，克罗米通的加入提高了妥洛特罗的溶解性，有效避免了有机溶剂的使用，降低了因有机溶剂的挥发而导致的活性物质的损失，提高了制剂的稳定性，使得药物在长期存储的情况下也能保证其治疗效果不受影响，同时降低了环境的污染，减少了患者用药的不良反应。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，涉及一种皮肤外用制剂，尤其涉及一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂及其制备方法。

背景技术

妥洛特罗（又名丁氯喘，Tulobuternl），为临床上广泛使用的选择性β₂ -受体激动剂，扩张支气管平滑肌作用强而持久，对心脏的兴奋作用较弱，具有一定的抗过敏、促进支气管纤毛运动和止咳祛痰的作用，用于缓解支气管哮喘、急慢性支气管炎、肺气肿、矽肺、尘肺

等呼吸道阻塞性症状。关于妥洛特罗药物剂型的开发已有了较大的发展，国内外已研制出妥洛特罗的气雾剂、片剂、干糖浆、软膏、乳剂及贴剂。气雾剂虽然起效快、作用强，但疗效维持时间短，口服剂型疗效维持时间比吸入剂长，但疗效逊于吸入剂，不良反应亦较多，不能较好地治疗晚间哮喘，特别是不能预防清晨哮喘的发作，软膏和乳剂用于皮肤给药时，比较难以控制给药剂量，还会弄脏衣物，使用后给人们带来了诸多不便。此外，对于高龄患者及儿童，提供用药简便、疗效确切、依从性好的药物也很重要。在治疗依从性方面，口服剂型和贴剂优于吸入剂。与口服剂型相比，贴剂避免了胃肠生理因素的影响，无首过效应、生物利用度高、缓慢释放给药、作用持续时间长、能有效抑制晨降、全面改善哮喘患者的哮喘症状并同时减少全身不良反应; 而且妥洛特罗贴剂治疗依从性好，使用方法简便，可随时终止使用，是一种安全、有效的新剂型哮喘治疗药物。目前，代表性的市售产品为Hokunalin Tape( 妥洛特罗贴膏)，有三种不同的产品：10cm2( 有效成分含量：2mg)、5cm2( 有效成分含量：1mg) 和2.5cm2( 有效成分含量：0.5mg)。

ZL96198929.7公开了以合成橡胶类为粘合剂，含有微晶妥洛特罗的贴剂，该贴剂可以24小时持续给药，该制剂的特点是粘合剂中所含的妥洛特罗是部分溶解的，一部分妥洛特罗不溶解并保持平均粒径2-20μm 的微晶形式，溶解的妥洛特罗首先被吸收，随后微晶妥洛特罗溶解在粘合剂中，从而提供持续的经皮吸收。但是该药物初始透皮速率慢，长期存储是，妥洛特罗对合成橡胶粘合剂的溶解性降低，所产生的微晶不溶于粘合剂，稳定性差，易结晶析出。同时，合成橡胶对皮肤的刺激性大，长期使用极易造成皮肤过敏。

为了解决妥洛特罗的稳定性及持续释放问题，研究人员改进了粘合剂的用料，例如使用聚丙烯酸类压敏胶或者聚异丁烯类压敏胶，但是所使用的制备方法均需将压敏胶溶解在有机溶剂中，之后再除去溶剂，这类方法在挥发溶剂时不可避免地导致了活性成分的损失，影响药物疗效。文献CN03129630.0公开了一种不含有机溶剂的药物储库制剂，按照该文献公开技术所制备的贴剂，易析晶，药物透过率不能符合临床用药标准。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明人通过对妥洛特罗贴剂的研究，意外发现，在以聚丙烯酸类压敏胶或聚丁烯酸类压敏胶为粘合剂的贴剂处方中，加入克罗米通能有效溶解妥洛特罗原料药，提高了贴剂的载药量，避免了药物晶体析出现象的产生。克罗米通不仅能溶解妥洛特罗，同时克罗米通本身对皮肤无刺激性，同时具有一定的保湿治疗作用，克罗米通的加入使得处方中不必再加入有机溶剂，从而避免了因有机溶剂的挥发导致的活性成分的损失，同时也有效降低了对环境的污染。本发明人在处方中同时加入了氨基酸，不仅使药物的稳定性有了进一步提高，同时使药物能够持续稳定释放，提高了药物的生物利用度。本发明人通过对上述处方的研究，最终开发了一种稳定性高、能够稳定持续释放且不含有机溶剂的妥洛特罗外用制剂，具体发明内容如下：

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，该组合物中含有压敏胶粘合剂、妥洛特罗或其药用盐、克罗米通，其中压敏胶粘合剂为丙烯酸类压敏胶或者聚丁烯酸类压敏胶，该组合物中不含有机溶剂。