[发明专利]3,4-亚甲二氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途

说明书

本发明涉及一种3,4‑亚甲二氧基苯基取代四氢‑β‑咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途。具体地，本发明公开了式I所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，各基团的定义详见说明书。本发明的化合物具有乙酰胆碱酯酶和磷酸二酯酶5的双重抑制活性，具有良好的血脑屏障透过率。因此，本发明化合物可用于制备治疗和/或预防阿尔茨海默病药物。

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体地，涉及一种3,4-亚甲二氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种以老年斑、神经纤维缠结形成、海马神经元丢失为主要病理特征的、多病因影响的、复杂的中枢神经系统疾病。其临床主要表现为患者记忆力减退、认知功能障碍等，严重时甚至完全丧失独立生活能力(Goedert,M.Science,2006,314,777-781)。世界上每7秒就有一名AD患者产生，但由于其发病机制复杂，目前医药界尚未找出行之有效的预防及治疗方法。

据《老年痴呆症的全球影响：2013—2050》报告指出，全球老年痴呆症患者人数将在未来显著增长，到2030年，患者人数将由2013年的4400万上升到7600万，而到2050年这一数值将达到1.35亿。而且该疾病发病周期长，难以治愈，治疗费用昂贵，不仅将给患者自身带来极大的痛苦，也给社会和家庭带来沉重的经济负担。近年来，抗AD新药的研究有了一定的进展，但是总体发展速度与市场需求仍有较大的差距。因此，寻找治疗AD的良药已刻不容缓。

AD病因复杂，发生发展过程中涉及各种复杂的调控网络和调控因子的变化，单一靶点的药物很难从根本上解决问题。双/多靶点疗法针对疾病发病机制中涉及的双/多个靶点来设计小分子化合物，对于AD这种多病因疾病，通过双/多个靶点的同时作用对该疾病治疗可能会达到更为理想的效果。

在AD众多发病机制中，胆碱能损伤假说得到大多数学者普遍认同，目前临床上用于治疗AD的药物也多为胆碱酯酶抑制剂。目前FDA批准的抗AD药物有五个，分别是多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)、他克林(Tacrine)、美金刚(Memantine)，其中前四个都是乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制剂，美金刚是N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂，他克林上市不久后由于肝毒性等副作用而被撤回。此外，石杉碱甲(Huperzine A)也是一种高效可逆的竞争性AChE抑制剂，是国内较为成功的治疗AD的药物。但这些药物作用靶点单一，只能控制或改善认知功能症状，并不能从根本上终止疾病进程。因此，对AD治疗药物的研究十分必要，研究开发新颖的AD治疗药物有着重要的医学和社会学意义。鉴于针对AD新靶点新机制的药物研发相继失败，AChE仍是如今最为有效的治疗靶点。因此，研究开发以乙酰胆碱酯酶抑制活性为主，兼具其他靶点的抗AD活性的化合物成为有治疗意义和价值的研究新热点。