[发明专利]抗人白细胞介素-4受体α单克隆抗体、其制备方法和应用

说明书

本发明属于抗体领域，更具体地，本发明公开了一种重组抗人hIL‑4Rα单克隆抗体、其制备方法和应用。本发明的抗人hIL‑4Rα单克隆抗体能够特异性与人hIL‑4Rα结合，本发明的抗体具有良好的抑制hIL‑4和hIL‑13诱导的各种细胞系增殖等的效果，可应用于制备治疗免疫介导的炎症反应的疾病的药物。

技术领域

本发明涉及抗体领域，更具体地，本发明公开了一种抗人白细胞介素-4受体α单克隆抗体、其制备方法和应用。

背景技术

当机体受抗原刺激时，体内的抗原特异性淋巴细胞会识别抗原并发生活化、增殖、分化等应答，并最终清除入侵的抗原。T细胞和B细胞是主要的效应细胞。针对不同类型的抗原，T细胞可通过1)直接杀伤靶细胞2)分泌不同类型的细胞因子，扩大和增强免疫应答来发挥免疫效应。研究表明，在过敏性哮喘等过敏性疾病中，白细胞介素(interlukin，IL)-4、IL-5、IL-9和IL-13等Th2型细胞因子介导了主要的病理发展。

哮喘是一种最常见的呼吸道疾病，通常表现为呼吸道炎症、支气管高反应性和支气管壁的结构改变(呼吸道重构)。基因背景和包括过敏原及呼吸系统病毒等环境因素的刺激等诱发了哮喘的发生，主要的病理表现为反复喘息、气短、胸闷和咳嗽。哮喘是一种异质性的疾病，可分为外源性(过敏性)和内生性(非过敏性)哮喘两种。在过敏性哮喘中，发现Th2型细胞因子在支气管中的异常高表达，同时已经证实Th2细胞因子全面介导了炎症反应的发生和发展并促进了呼吸道的病理改变等，是抗哮喘的理想靶点。这些细胞因子促进了包括嗜酸性粒细胞和肥大细胞等炎症细胞的活化和向炎症位点的趋化。嗜酸性粒细胞的成熟主要由IL-5介导；而IL-4和IL-13则靶向B细胞，使其分泌的抗体由IgM向IgE转化，同时通过诱导杯状细胞增生、将支气管成纤维细胞转化成肌成纤维细胞、胶原蛋白沉积和呼吸道平滑肌细胞增殖等诱导支气管重构；IL-9则招募肥大细胞并促进其成熟。IL-4和IL-13均可以通过结合IL-4受体-α(IL-4Rα)而激活对应的信号通路，因此开发IL-4Rα靶向抗体将能同时阻断IL-4和IL-13的病理反应，有望成为高效、安全的抗哮喘药物。

哮喘在全球有230万患者，而且预期在今后的几十年中，患病率仍将升高。当前哮喘通过渐进式治疗来减轻症状并控制风险。吸入式皮质激素是中度哮喘的标准疗法，而严重患者会加上长效β拮抗剂，对于最严重的患者，可能还需要额外的控制药物。这些治疗会导致免疫系统紊乱，同时其他副作用也不低。尽管如此，仍有5％-10％的患者目前无药可治。作为一种严重影响生存质量的慢性疾病，哮喘亟需安全、高效的治疗药物。抗体药物由于特异性强，脱靶效应较低，而且通常具有较长的半衰期，可延长给药周期，在慢性疾病治疗中具有显著优势。

综上所述，研制高效特异的IL-4受体阻断抗体阻断IL-4信号通路将为哮喘等过敏性疾病的治疗带来新的选择。过敏性疾病的慢性疾病及较难根治的特征决定了病人需要长期用药，而抗体药物复杂的生产工艺使得大分子药物的平均价格远远高于小分子药物，因此研发具有更高生物学活性的药物将能降低给药剂量，缩减用药成本，提高药物的可及性。筛选获得具有更高生物学活性的抗IL-4R抗体一直是本领域的技术人员急待解决的问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的发明人进行了大量试验，得到了一个可以通过特异性阻断IL-4和IL-13与细胞表面IL-4受体α结合从而阻断IL-4/IL-13信号传导的单克隆抗体，其阻断IL-4/IL-13介导的生物学活性的效率更高，即本发明的重组抗人IL-4Rα单克隆抗体，从而完成了本发明。

因此，本发明的第一个目的在于提供一种抗人IL-4Rα单克隆抗体。

本发明的第二个目的在于提供编码所述抗人IL-4Rα单克隆抗体的核苷酸分子。

本发明的第三个目的在于提供包含所述核苷酸分子的表达载体。

本发明的第四个目的在于提供包含所述表达载体的宿主细胞。