[发明专利]一种预防和治疗急性肾损伤的药物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及用于预防或治疗急性肾损伤的噁唑并嘧啶类化合物、其制备方法、含有其的药物组合物。本发明所提供的噁唑并嘧啶类化合物具有S1P₁激动活性，在以急性肾损伤保护性剂量给予时，不会引起淋巴细胞减少，且在较高剂量给予时，仅引起有限的淋巴细胞减少，并且在治疗急性肾损伤方面具有治疗应用性。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗急性肾损伤的噁唑并嘧啶类化合物、其制备方法、含有其的药物组合物。

背景技术

急性肾损伤(AKI)是一组临床综合征，是指突发(1-7d内)和持续(>24h)的肾功能突然下降，定义为血清肌酐(SCr)至少上升0.5mg/dl，表现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以及全身各系统症状，可伴有少尿(<400ml/24h或17ml/h)或无尿(<100ml/24h)。

AKI的最常见的病因是败血症、大外科、血容量过低和药物。形成AKI的危险因素包括：老年(>75岁)、慢性肾病、动脉粥样硬化周围血管疾病、心力衰竭、肝脏疾病、糖尿病和肾中毒的药物。然而，无论病原如何，目前尚无得到广泛认可的预防或治疗AKI的方法。

鞘氨醇-1磷酸盐(S1P)是与五个GPCR(G蛋白偶合受体)结合的脂质介质，称为S1P_1-5(Brinkman等，Pharmacology Therapeutics，2007，Vol.115，pp 84-105)。S1P₁被普遍表达，包括在内皮、免疫和肾脏上皮细胞中表达。S1P₁调节许多生理功能，包括：保持内皮屏障的完整性(细胞骨架重排)、细胞生长、存活、分化、血管生成和免疫细胞输送。S1P₁在肾脏髓质中高度表达，其是血流和供氧受到特别为尿浓度而设计的血管解剖学限制的肾脏区域。由于该区域中的细胞具有高耗氧性，所以，髓质尤其易受缺氧伤害的影响。肾皮质管损伤是髓质损伤和近端管状细胞的直接损伤的结果。肾脏缺血再灌注损伤之后，S1P₁上调(Awad等，American Journal of Physiology-renal Physiology，2006，Vol.290，F1516-F1524)，并且预计它的活化能够保持肾脏功能，这是由于三个主要机理∶保持内皮屏障功能；限制近端管状上皮细胞的细胞程序死亡；降低炎性细胞浸润。

已有文献报道S1P-S1P₁途径在调节内皮屏障完整性中的作用(Wang等，Microvascular research，2009，Vol.77，pp 39-45)，在AKI模型中降低炎性细胞浸润的作用(Lien等，Kidney International，2006，Vol.69，pp 1601-1608)，在急性肾损伤中保持内皮功能方面的作用(Ham A.，Kidney International，2013，Sept)，在对肾脏功能具有保护作用(Garcia-Criado等，Transplantation，1998，Vol.66，pp 982-990；Ysebaert等，KidneyInternational，2004，Vol.66，pp 491-496)。

通过S1P₁活化S1P决定着淋巴细胞从淋巴结流出到血液中。这种S1P₁活化引起受体内化作用，而后受体再循环回到细胞表面，进行重新活化。然而，人们认为，S1P₁功能性拮抗剂或拮抗剂通过抑制内化的S1P1受体回到细胞表面或抑制S1P₁活化而导致淋巴细胞减少，由此导致细胞表面S1P₁的显著和持续减少。因此，最近的药剂显示出在临床前和临床上观察到血液淋巴细胞的大量和持续减少。然而，淋巴细胞减少是机会感染的诱因，尤其对于很敏感、虚弱的患者，例如，处于AKI的高风险的患者。

因此，还需要选择性的S1P₁激动剂，这种激动剂应该能够引起有限的淋巴细胞减少，或在最佳情况下，淋巴细胞不减少，并且在治疗急性肾损伤方面具有治疗应用性。