[发明专利]一种伊伐布雷定杂质的制备方法

权利要求书

1.一种伊伐布雷定杂质的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将式5化合物经多步反应得到式8化合物，再对式8化合物的羟基保护基脱保护，即得杂质A或杂质B；

其中R₁、R₂不同地选自甲基和羟基保护基，所述羟基保护基为取代或未取代的苄基，所述取代为甲基、乙基、氟、氯、溴或碘取代，取代基个数为0～3的整数；

从式5化合物制备式8化合物的方法为下述路线一或路线二：

路线一：5)式5化合物经卤代反应，得到式6化合物；6)式6化合物和式5’化合物对接，得到式8化合物

路线二：5)式5’化合物经卤代反应，得到式6’化合物；6)式6’化合物与式5化合物对接反应得到式8化合物

其中X₁、X₂不同选自氟、氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，式5化合物由下述路线1或路线2制得：

路线1：1)式1a或1b化合物经羟基保护反应，得到式2化合物；2)式2化合物在强碱环境下，水解得到式3化合物；3)式3化合物与2,2-二甲氧基乙胺缩合得到式4化合物；4)式4化合物在酸性条件下关环得到式5化合物；

路线2：1)式1a或1b化合物与2,2-二甲氧基乙胺缩合得到式2a或2b化合物；2)式2a或2b化合物在酸性条件下关环得到式3a或3b化合物；3)式3a或3b化合物经羟基保护反应，得到式5化合物；

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述羟基保护反应的碱优选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的一种或多种；反应所用的溶剂优选自丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯和二甲苯的一种或多种。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的强碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾和叔丁醇钠的一种或多种；反应所用的溶剂优选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氧六环和水的一种或多种。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)缩合反应的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的一种或多种。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)的关环反应中的酸优选自盐酸、硫酸、醋酸、甲磺酸、磷酸。

7.如权利要求1所述的制备方法，步骤5)的卤代反应在碱存在下进行，反应的碱优选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠和氢氧化钠的一种或多种；若X₁和X₂不为碘时，优选对式6或式6’进行碘置换得到式7或式7’化合物，所述碘置换反应的试剂选自碘化钠和碘化钾。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6)形成式8化合物的对接反应，在碱存在下进行，所述的碱选自三乙胺、三正丙胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂的一种或多种；所述反应的溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的一种或多种。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式8化合物的羟基保护基脱保护反应中的溶剂选自甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、四氢呋喃的一种或多种。