[发明专利]抗精神病药布南色林的提纯方法

说明书

技术领域

本发明属于医药研发领域，具体涉及一种非典型抗精神病药布南色林的提纯方法。

背景技术

布南色林，化学名为 2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛[b]吡啶，英文名Blonanserin，结构式如下：

。

布南色林是高度选择性的5-HT₂受体和多巴胺D₂受体拮抗药，对多巴胺D₁受体、α₁肾上腺素受体、组胺H₁受体和M₁胆碱受体亲和力较小。布南色林由日本住友制药株式会社研发，2008年4月首次在日本上市，在美国、欧洲和中国正在进行Ⅲ期临床研究，其临床主要用于治疗精神分裂症。目前对于布南色林的报道基本全部为合成方法，即便是高纯度的制备方法也只是将各步中间体的纯度提高，而使布南色林纯度提升。没有这方面的报道也间接体现了布南色林提纯的困难程度。

发明内容

本发明是在大量提纯布南色林的实验基础上总结出的方法，对于HPLC纯度在70.00%～99.50%范围内的布南色林粗品提纯有明显的效果。

本发明的技术方案如下：将布南色林粗品溶于热的单一或混合的有机溶剂中，搅拌一定时间，然后降温析晶，抽滤，干燥，得到高纯度的布南色林。

本发明布南色林粗品提纯溶剂为热的乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚与乙酸乙酯、乙醇与乙酸乙酯、乙醇与四氢呋喃中的一种，搅拌时间30分钟～6小时，析晶温度为-10℃～25℃，鼓风或真空干燥温度为40℃～100℃。

本发明布南色林粗品与单一溶剂的投料比为1:0.5～1:15，单位是g/mL，即布南色林粗品的用量以质量计，单位为克，乙醇、异丙醇、乙酸乙酯的用量分别以体积计，单位为毫升。

本发明混合溶剂配比为：乙酸乙酯:石油醚=1:0.5～1:2，乙醇:乙酸乙酯=1:0.5～1:2，乙醇:四氢呋喃=1:1～1:3，单位是mL/mL。

本发明布南色林粗品与混合溶剂的质量体积比为1:0.5～1:20，单位为g/mL，即布南色林粗品的用量以质量计，单位为克，溶剂的用量分别以体积计，单位为毫升。

本发明所得布南色林经HPLC 检测，面积归一化法，最大单杂小于0.1％，总杂小于0.5％。本发明中使用的原料布南色林粗品为按现有技术制备的布南色林粗品。本领域现有的布南色林制备方法所制得的布南色林粗品均可按本发明方法进行精制。

本发明的优点在于：

（1）本发明溶剂对布南色林粗品进行精制，达到出人意料的优异除杂效果，所得布南色林纯度在99.80％以上，最大单杂小于0.10％，总杂小于0.20％；

（2）本发明采用的溶剂均为三类以下溶剂，毒性小，污染少，溶剂易回收利用；

（3）本发明方法通过溶剂溶解、结晶的方式除杂，相比过硅胶柱等方法，操作简单，环境友好，且适合工业化大生产；

（4）本发明对于市售的化工品布南色林粗品或按现有技术制备的布南色林粗品均能有效的除去杂质，具有普遍适用性。

附图简要说明：

附图1为实施例一得到的布南色林HPLC检测图谱；

附图2为实施例二得到的布南色林HPLC检测图谱；

附图3为实施例三得到的布南色林HPLC检测图谱；

附图4为实施例四得到的布南色林HPLC检测图谱；

附图5为实施例五得到的布南色林HPLC检测图谱；

附图6为实施例六得到的布南色林HPLC检测图谱。

具体实施案例

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。

实施例一：乙醇精制

将布南色林粗品20g加入反应瓶中，加入60mL乙醇，搅拌加热至回流，固体全部溶解，保温搅拌2小时，降温至0℃～5℃搅拌析晶4小时，抽滤，滤饼40℃鼓风干燥6小时，得到白色固体布南色林15.7g，收率78.5%。HPLC检测其纯度为99.857%，单杂0.072%，总杂0.143%。

实施例二：异丙醇精制