[发明专利]1,2-二取代苯并咪唑衍生物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及1,2‑二取代苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。本发明所述的1,2‑二取代苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐如通式I所示，各取代基的含义如权利要求书和说明书所述。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及1,2-二取代苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。

背景技术：

近年来，受到环境污染、生活压力以及不良生活习惯等因素的影响，全球肿瘤疾病患病率逐年上升趋势。癌症的预防和治疗已经成为世界医药卫生领域的研究热点。在众多的癌症治疗手段中，化学治疗仍是目前治疗肿瘤的有效方法之一。传统的化疗药物往往具有较大的毒副作用，为了减轻癌症患者在疾病治疗过程中的痛苦，研究人员当前更倾向于开发靶向化疗药物。

肿瘤的发生、发展是一个极其复杂的过程，与细胞信号通路调控的异常密切相关。随着蛋白质组学的进步，科学家发现了多个能够调控细胞信号通路新靶点。肽脯氨酰顺反异构酶Pin1(Protein interaction with NIMA1)参与多条信号通路的调控，并且在大量肿瘤中呈现过表达，引起了研究人员的广泛关注。大量分子生物学研究表明，抑制Pin1可以同时抑制多条致癌信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡，因而Pin1有望成为新的肿瘤诊断和治疗的理想靶标。

目前Pin1抑制剂的研究热点主要集中于小分子抑制剂的设计，经过多年的研究，各种结构类型的Pin1小分子抑制剂不断涌现。

本发明人设计并合成了一系列1,2-二取代苯并咪唑衍生物，经酶活性筛选，所合成的化合物具有较好的Pin1酶抑制活性。

发明内容：

本发明所解决的技术问题是提供1,2-二取代苯并咪唑类衍生物的制备方法，及其作为Pin1抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

本发明涉及通式I所示的衍生物或其药学上可接受的盐：

其中

Ar为5-6元芳香基、5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；

R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的为氢原子，卤素，卤素取代或未取代的C1-C4烷基，氰基；

R₅、R₆分别独立的为氢原子，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的5-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂环基，苯氧苯基，苄氧苯基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；

所述取代基为C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，硝基，5-6元芳基；可以为单取代或者多取代；

X为CH₂，C＝O；

Y为N，O；

当Y为O时，仅为R₅或R₆取代；

n为0～2的整数。

优选为：

其中，

Ar为苯基、噻唑基；

R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的为氢原子，卤素，卤素取代或未取代的C1-C4烷基，氰基；