[发明专利]可生物降解的多聚HPMA-Gd磁共振成像探针及其制备方法

说明书

本发明提供了一种可生物降解的多聚HPMA‑Gd磁共振成像探针，将酶敏感的多肽GFLG插入多聚HPMA主链结构中；制备的聚合物分子量基本可控，分子量多分散系数(PDI)低；并通过与Gd(III)偶联得到线性化的HPMA‑DOTA‑Gd。该探针为高效率的具生物相容性的纳米级MRI磁共振成像探针，可用于临床肿瘤诊断以及辅助治疗。

技术领域

本发明属于医学成像技术领域，涉及一种高分子磁共振成像探针，具体涉及一种可生物降解的多聚HPMA-Gd磁共振成像探针。

背景技术

由于核磁共振成像(MRI)具有高空间分辨率、3D图像信息及无放射性等优势，已成为目前有效的肿瘤非侵入性诊断方法。据不完全统计，临床上50％以上MRI肿瘤诊断需使用MRI磁共振成像探针。临床常用的MRI磁共振成像探针包括钆喷酸葡胺(Magnevist)和钆特酸葡胺(Dotarem)。然而，它们都属于小分子磁共振成像探针，存在敏感性低、非特异性、很快从体内清除等缺点；并且主要是通过被动扩散至肿瘤间质或组织间质中，导致很难达到满意的成像效果。因此，更优异的、能克服以上缺点的MRI磁共振成像探针具有很高的研究价值，而基于Gd(III)的纳米复合物在新型磁共振成像探针的研究中展示了巨大的潜力。

发明内容

基于上述技术问题，本发明构建了可生物降解的多聚HPMA-Gd磁共振成像探针，是一种高效率的具生物相容性的高分子MRI磁共振成像探针，可用于临床肿瘤诊断以及辅助治疗。

本发明的技术方案如下：

一种可生物降解的多聚HPMA-Gd磁共振成像探针，链结构如下：

其中：m:n:o＝35～45:410～450:65～70；

本发明设计并表征了具有较高分子量、可生物降解的多聚HPMA聚合物-Gd(III)偶合物的纳米体系，体系中C、B和A基团的排列顺序不定，R基团可连接C、B和A中的任意一个。多聚HPMA(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)能够结合多个小分子量Gd(III)共轭物(DOTA)从而大大提高弛豫效能，且具有无免疫性、无毒性、水溶性及良好的生物兼容性；同时，大分子量的纳米材料可以延长在血液中的循环时间，增加EPR(渗透滞留效应)被动靶向的能力，提高磁共振成像探针在肿瘤部位的聚集度，从而增加肿瘤部位的成像效果及治疗效果。

精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp RGD)的环肽cRGDyK是一种特异性肿瘤靶向短肽，本发明通过引入带cRGDyK的R1基团对材料进行表面修饰，使其具有主动靶向功能。cRGDyK可以被α_vβ₃整合素特异性的识别和结合，而α_vβ₃在多种肿瘤细胞及肿瘤新生血管内皮细胞内的表达量明显升高，但在正常组织细胞中表达较低甚至不表达。

尽管高分子量的HPMA共聚物可以提高磁共振成像探针在肿瘤部位的聚集，但是肾脏排泄阈值又要求其必须小于50kDa，否则将引起Gd中毒。由于HPMA主链不具有生物降解性，因此须在主链中引入可生物降解的基团。本发明设计构建了插入组织蛋白酶B底物GFLG多肽的HPMA聚合物，使其可以在溶酶体组织蛋白酶B存在的情况下被降解成小于50kDa的小片段。而溶酶体组织蛋白酶B作为一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶在多种肿瘤及肿瘤血管内皮细胞具有高表达。相对于传统HPMA聚合物，本发明可降解的HPMA纳米药物递送系统表现出了更高的抗肿瘤效率及生物安全性。

该磁共振成像探针的平均分子量为85-94KDa。该分子量在肿瘤微环境下，降解为分子量低于50kDa的片段，能兼顾抗肿瘤效果及生物安全性，保证降解后能够被清除出体内。