[发明专利]一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法

权利要求书

1.一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，包括以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩M1和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯M3为起始原材料，经过缩合反应，醚化反应，脱除三甲基硅保护反应，最后还原脱除甲氧基得到坎格列嗪，其特征是，它采用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪，所述微反应器分为A、B、C、D共4个单元，

具体方法包括以下步骤：

1)将原料M1用甲苯溶解至料液溶清，待用，首先分别将主原料M1的甲苯溶液和正丁基锂溶液泵送入微反应器的A单元中在-25～-10℃下进行反应完全；

2)反应后的反应液流入微反应器的B单元，将M3的甲苯溶液泵送入B单元，在-15～-5℃的反应温度下充分反应完全，得到含中间体A的反应液；

3)步骤2)的反应液流入微反应器的C单元，将甲烷磺酸的甲醇溶液泵送入C单元，在-10～10℃下进行反应至完全，得到含有中间体B的反应液；

4)步骤3)的反应液直接流入到微反应器的D单元，分别将三氟化硼乙腈和三乙基硅烷泵送入D单元中，在-20～0℃下进行反应至完全；反应完毕后流出微反应器，加入正庚烷析晶、抽滤得到坎格列嗪粗品。

2.如权利要求1所述的一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，其特征是，所述坎格列嗪粗品加入有机溶剂溶解后滴加至纯化水中，搅拌析晶8～20h，抽滤、烘干得到坎格列嗪成品。

3.如权利要求2所述的一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，其特征是，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、丙酮、DMF、无水乙醇、甲苯、乙醚、甲基乙基酮中的一种、两种或多种的混合溶剂。

4.如权利要求1-3中任意一项所述的一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，其特征是，所述步骤1)中M1的甲苯溶液浓度为60～100g/L；正丁基锂溶液的浓度为1.4～2.2mol/L。

5.如权利要求1-3中任意一项所述的一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，其特征是，所述步骤1)中M1的甲苯溶液的流速为80～140ml/min；所述正丁基锂溶液的流速为15～35ml/min；A单元中的停留时间为5～25秒。

6.如权利要求1-3中任意一项所述的一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，其特征是，所述步骤2)中M3的甲苯溶液的浓度为250～400g/L；M3的甲苯溶液的流速为50～80ml/min；所述B单元中的停留时间为15～60秒。

7.如权利要求1-3中任意一项所述的一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，其特征是，所述步骤3)中甲醇与甲烷磺酸的体积比为3.0～6.0：1，该混合溶液的流速为10～40ml/min；所述C单元中的停留时间为5～20秒。

8.如权利要求1-3中任意一项所述的一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，其特征是，所述步骤4)中三氟化硼乙腈的流速为10～40ml/min；三乙基硅烷的流速为15～40ml/min；所述D单元中的停留时间为3～25秒。