[发明专利]一种藤黄酸‑半乳糖‑HPMA高分子共聚物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属高分子抗肿瘤靶向药物领域，具体涉及一种藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物及其制备方法和应用。

背景技术

藤黄酸(Gambogic Acid,GA,C38H4408)是中药藤黄中有有效成分之一。近20年来，国内外学者对藤黄进行了大量深入和系统的研究，藤黄及其活性成分藤黄酸等具有较广泛的药理活性，主要包括抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、抗病毒及杀虫等作用，其对多种肿瘤显示较强的抗肿瘤活性在已经成为近年来天然产物抗肿瘤研究的热点，其毒副作用较大，选择性很低，对正常动物造血系统和免疫功能也会产生影响，这就限制了目前藤黄酸抗肿瘤药物的临床研究。

哺乳动物的肝细胞是唯一在细胞表面表达有大量的亲和能力强的受体-去唾液酸糖蛋白的受体(ASGPR)，去唾液酸糖蛋白的受体(ASGPR)在肝细胞的表面过度表达，估计每个细胞表面都50万个受体，这些受体能够与半乳糖结合，所以药物可以通过聚合物上半乳糖残基和去唾液酸糖蛋白受体的识别作用而进入到细胞里面，从而实现靶向给药pH敏感的聚合物已经被广泛的用于疾病的治疗。

水溶性HPMA聚合物作为抗肿瘤药物载体的研究已有30多年历史，具有良好的生物相容性、非免疫原性、无毒及可修饰结构等特点。小分子药物HPMA聚合物通过实体瘤组织的高通透性、滞留效应(EPR效应)和内吞作用选择性进入肿瘤细胞，并由细胞内的溶酶体等分解使药物释放，从而减小药物毒副反应，延长药物在细胞内的停留时间。

聚HPMA是一种对身体无害的生物相容高分子，且水溶性好。将阿霉素，喜树碱等药物和HPMA共聚药物的临床试验已进行到三期。聚HPMA作为药物载体的特点如下：(1)聚HPMA与药物连接结构是药物靶向到预定部位释放的重要的组成部分，根据对药物机理的研究加上对特定组织或器官具体微环境特点的研究，用不同的连接结构接上各种功能性因子；(2)合成出的多聚物具有良好的水溶性和生物相容性；(3)从机理上看，对HPMA聚合药物输送系统研究发现可以改变药物的内化，细胞内的运输路径，增强药物的作用和靶向性。

高分子药物载体靶向受体是近年来发展的一个具有跨时代意义的肿瘤治疗手段，该技术可以降低小分子药物的毒副作用，降低抗药性，提高药物在体内的稳定性，发挥更大靶向效果，其选择性到达恶性肿瘤特定部位，并在该部位发挥药物的靶向作用。

发明内容

本发明目的是提供一种具有智能释放药物的靶向抗肿瘤活性的藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，是将叶酸(半乳糖)、藤黄酸通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)上而形成的高分子共聚物，属于高分子化合物。

本发明采用的技术方案为：

一种藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物，其结构式如(I)所示：

式中，x＝5～10mol％，y＝5～10mol％，z＝80～90％mol％，Mn＝2.2×10⁴,Mw/Mn＝1.45。

一种所述藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物的制备方法，步骤如下：

1)首先以D-半乳糖制备为原料，制备半乳糖衍生物C；

2)再将藤黄酸乙二酰胺与甲基丙烯酰反应制备藤黄酸衍生物D；

3)最后半乳糖衍生物C、藤黄酸衍生物D和HPMA缩合为藤黄酸-半乳糖-HPMA高分子共聚物。

所述的制备方法，步骤1)以D-半乳糖制备为原料，制备半乳糖衍生物C，具体步骤如下：

1.1)取D-半乳糖的溶解到丙酮中，加入浓硫酸，室温搅拌过夜，溶液变为亮黄色；再加入碳酸钾溶液，析出大量白色固体，抽滤，蒸出滤液中的丙酮，剩余的滤液用氯仿萃取，再用蒸馏水洗涤氯仿，加入无水硫酸钠干燥，蒸出氯仿，真空干燥得无色透明的油状物化合物A；

1.2)取化合物A溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺得混合液I，于冰浴中降温到0℃左右；将甲基丙烯酰氯溶于二氯甲烷，用分液漏斗缓慢滴加到混合液I中，滴完后再反应3h，抽滤掉生产的沉淀，滤液蒸干，加入正己烷，有少量的不溶物，除去后，蒸除正己烷，制得化合物B；

1.3)取化合物B于圆底烧瓶中，加入三氟乙酸-水的混合物，在室温下搅拌15分钟，加入乙醇，抽滤出去溶剂，得淡黄色固体，用乙醇重结晶，得白色固体即半乳糖衍生物C。

所述的制备方法，步骤1.3)中三氟乙酸-水的混合物中三氟乙酸和水按体积比为9:1进行配置。