[发明专利]一种三氟甘露糖的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物化工领域，特别涉及一种三氟甘露糖的制备方法。

背景技术

三氟甘露糖的化学名称为1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-甘露糖，是合成PET显像剂18F-FDG的前体。目前，18F-FDG为正电子发射断层(PET)显像中使用最广泛的示踪剂，不仅广泛应用于实验室研究，而且还广泛应用于心血管、神经和肿瘤等的日常临床诊断，其使用已经占到PET显像临床应用的90%以上，因而使得三氟甘露糖的需求量增大，从而对现有技术中合成的三氟甘露糖的产率和纯度需要提出更高的要求以满足三氟甘露糖的巨大需求量。

目前，三氟甘露糖的工业生产涉及多步化学合成，优化每个合成步骤对于成本的降低以及三氟甘露糖的产率和纯度都至关重要，提高中间体的收率和纯度可以使得最终产物三氟甘露糖的产率、纯度均大大提高，而且提高反应中间体的收率和纯度，特别是在合成后期的反应中间体收率和纯度，对于提供符合例如欧洲药典中所述的三氟甘露糖的质量管理规格标准非常重要，同时还有对提供符合例如美国药典所述的最终药物 18F-FDG(2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖)的质量管理规格标准也非常重要。

发明内容

本发明的目的在于通过优化每个合成步骤，提高中间体的收率和纯度，提供一种三氟甘露糖的制备方法，本发明的技术方案如下：

一种三氟甘露糖的制备方法，包括以下步骤：

(1)D-甘露糖的制备：a.将摩尔比(1-10)：(1-2)葡萄糖和果糖用纯化水稀释到浓度25-65％(质量)，加入催化剂钼酸盐，所述钼酸盐与葡萄糖和果糖质量之和的比值为0.1-1：50，在50-110℃的真空条件下进行差向异构，得到的异构葡萄糖、果糖、甘露糖混合液；b.将步骤a得到的葡萄糖、果糖、甘露糖的混合液，进行脱盐精制后进入模拟移动床进行分离提纯，得到富含甘露糖的组分A和其他组分B；将其他组分B返回到步骤a进行差向异构；c将步骤b得到的富含甘露糖的组分A，进行一次蒸发然后加入活性炭进行脱色，经脱色处理后，进行二次蒸发，得到料液，该料液进行水相结晶，结晶过程中的降温梯度控制：0～6小时，每小时降0.5-1℃；7～18小时，每小时降1-2℃；19小时以后，每小时降0.5-1℃，直至降至20～30℃，结晶后经离心精制，得到粗品结晶D-甘露糖，以20-40％的无水乙醇对粗D-甘露糖进行15-60分钟浸泡精制，干燥后得到D-甘露糖成品；

(2)加热1000-1500mL 醋酐、D-甘露糖1-2g 、和浓高氯酸4-10ml的混合物到40 ℃， 在2 -3h 内将200-400 g 甘露糖分小批加到上述混合物中， 温度控制在40 ～ 45 ℃， 添加完毕后自然冷却到室温， 室温反应3-4 h 得乙酰甘露糖粗品；

(3)将上述五乙酰甘露糖粗品冷却到8-16 ℃后， 在2-4 h内缓慢滴加200-240 mL 三溴化磷， 滴加完后在30-45 min 内向反应液中加入50-60 mL 水与8-15 g 离子液[ Bmim] [ BF4]的混合物， 滴加期间体系内温度保持在20-35 ℃范围内， 继续反应1-3 h，将反应物冷却到4-8 ℃， 加入温度为0 ℃左右、浓度为42.7 %的醋酸钠水溶液500-550 g ， 反应放热要控制滴加速度以保持反应液温度在15 ～ 20 ℃， 加完后在25 min 内补加1100-1200 g 同样浓度的醋酸钠溶液，反应温度为20 ～ 25 ℃;反应20-30min 后将反应液倾入冰块中快速使温度降至0 ℃左右后用3300-3800mL 的二氯甲烷萃取， 每次1100-1300 mL， 合并萃取液用3000-3500mL 水洗， 然后用2800-3500 mL 饱和碳酸钠溶液分两次洗涤后硫酸镁干燥;过滤、浓缩后得黄色油状物，油状物用1800-2200mL 乙醚重结晶， 得220-260g 白色结晶物；

(4)将步骤(3)制得的1，3，4，6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品加入至含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体中，加热至溶解，并随后降温至8-15℃结晶完全，过滤，洗涤，干燥，即得三氟甘露糖中间体-1，3，4，6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体；

(5)将上述四乙酰基甘露糖溶于二氯甲烷中再加入吡啶，将混合物冷却至-25 ℃， 滴加三氟甲磺酸酐， 反应物在-25 ℃保温反应45 min 后用二氯甲烷稀释， 分别用水、饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤， 硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩得桔黄色胶状物，用乙醚重结晶后得到三氟甘露糖。