[发明专利]一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法

说明书

本发明公开了一种合成2‑三氟甲基‑5‑溴嘧啶的方法，属于有机化学领域。采用2‑氨基‑5‑溴嘧啶为原料，在酸存在下，与亚硝酸钠进行重氮化反应，随后加入三氟甲基硼化物和碱反应后得到2‑三氟甲基‑5‑溴嘧啶。该合成方法操作简单，条件温和，反应收率高，选择性好，为该化合物的合成提供了一条简便途径。

技术领域

本发明涉及一种合成嘧啶化合物的方法，具体为一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法，属于有机化学领域。

背景技术

2-三氟甲基-5-溴嘧啶作为重要的医药中间体，在新药开发上应用广泛，例如可以用来合成TRPA1调节剂、P2X7受体拮抗剂、抗凝血障碍剂、GRP119调节剂、组胺H3拮抗剂等，用于治疗糖尿病、阿兹海默病等疾病的治疗。

目前，2-三氟甲基-5-溴嘧啶的合成方法非常有限，主要合成方法有：

路线一、采用2-氯-5-溴嘧啶与碘化钠、氢碘酸反应先生成活性更高的2-碘-5-溴嘧啶，接着在碘化亚铜催化下，与三氟甲基三甲基硅和氟化钾反应，氨水淬灭，柱层析后得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶，收率12-27%。参考文献：PCT Int. Appl. 2015052264; PCT Int.Appl.2014 057078;Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2011088888; Jpn. Kokai Tokkyo Koho,2011219368; PCT Int. Appl. 2009119537; PCT Int. Appl.2009117421; PCT Int.Appl.2006136442; PCT Int. Appl.2006040192; PCT Int. Appl. 2005014571; PCTInt. Appl. 2005040144; PCT Int. Appl. 2004101546.

该方法中，起始原料价格较贵、步骤长、收率低，采用柱层析纯化方法不利于较大规模的制备。

路线二、采用2-碘-5-溴嘧啶，在碘化亚铜催化下，与二乙基锌、DMPU、碘三氟甲烷三者事先在-60℃活化生成的 Zn(CF₃)₂(DMPU)₂ 试剂，在50-120℃/DMPU条件下，反应硅胶柱层析得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶，收率99%。参考文献：Chem.Eur. J. 2015, 21,96-100;

该方法中采用活泼性很高的二乙基锌，同时超低温制备活化试剂，操作上对工艺安全和设备要求较高；碘三氟甲烷目前多为试剂级别提供，大量购买相对困难；体系复杂，产物纯化相对困难。

以上两种方法尽管都可以得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶，但作为市场需求较大的医药中间体产品，仍需要对其合成路线进行开发和优化，找到一条比较适合放大生产的方法，以满足日益增加的需求。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明提供了一条新的合成路线。采用2-氨基-5-溴嘧啶重氮化反应，接着与硼试剂三氟甲基化后得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶。

一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：2-氨基-5-溴嘧啶在酸存在下，与亚硝酸钠进行重氮化反应，随后加入三氟甲基硼化物和碱反应得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶。

进一步地，在上述技术方案中，所述2-氨基-5-溴嘧啶、酸、亚硝酸钠、三氟甲基硼化物和碱的摩尔比为1:1-5:1-2:1-3:1-3。

进一步地，在上述技术方案中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一种或几种。

进一步地，在上述技术方案中，所述重氮化反应温度为-10℃～10℃。